Teste de Metilação do MGMT em Glioblastoma: Como o Diagnóstico Molecular Orienta o Tratamento

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• GBM: O Câncer Cerebral Mais Agressivo em Adultos
• Metilação do Promotor do MGMT Explicada
• Como a Enzima de Reparo do DNA Impacta o Tratamento
• Por que Tumores Metilados Respondem Melhor à Temozolomida
• Desenvolvimento do Teste Diagnóstico do MGMT
• Benefícios do Teste Molecular para os Pacientes
• Transcrição Completa

GBM: O Câncer Cerebral Mais Agressivo em Adultos

O glioblastoma multiforme (GBM) é classificado como o tumor cerebral intrínseco mais agressivo em adultos, com progressão rápida e opções de tratamento limitadas. O Dr. Sebastian Brandner, MD, enfatiza que a temida reputação do GBM decorre de sua natureza invasiva e resistência às terapias convencionais. As características moleculares do tumor influenciam significativamente o prognóstico dos pacientes, tornando o diagnóstico preciso essencial.

Metilação do Promotor do MGMT Explicada

O teste de metilação do promotor do MGMT avalia alterações epigenéticas na região regulatória do gene de reparo do DNA. "A metilação envolve a adição de pequenos grupos químicos à região promotora, o que silencia a expressão gênica", explica o Dr. Brandner. Essas modificações epigenéticas, conhecidas como ilhas CpG, não alteram a sequência do DNA, mas efetivamente desligam a produção da proteína MGMT. O teste tornou-se prática padrão no diagnóstico do GBM na última década.

Como a Enzima de Reparo do DNA Impacta o Tratamento

O MGMT normalmente produz uma enzima que repara danos ao DNA induzidos pela quimioterapia nas células tumorais. O Dr. Sebastian Brandner, MD, esclarece: "Quando o promotor está metilado, esse mecanismo de reparo falha – o que, paradoxalmente, melhora os resultados do tratamento." O gene silenciado impede que os tumores reparem as quebras no DNA causadas pela temozolomida, a quimioterapia primária para o glioblastoma.

Por que Tumores Metilados Respondem Melhor à Temozolomida

A temozolomida atua causando danos letais ao DNA nas células cancerígenas. O Dr. Sebastian Brandner, MD, observa: "Em tumores com promotores do MGMT não metilados, a enzima ativa repara esse dano, reduzindo a eficácia do tratamento." Já os tumores metilados carecem dessa capacidade de reparo, tornando-os mais vulneráveis à quimioterapia. Embora não altere o prognóstico geral, o status de metilação prediz quais pacientes responderão melhor aos regimes padrão de temozolomida.

Desenvolvimento do Teste Diagnóstico do MGMT

A equipe do Dr. Sebastian Brandner, MD, foi pioneira no desenvolvimento de métodos de teste de alto rendimento que tornaram a análise do MGMT amplamente acessível. "Ao agrupar amostras e ampliar a testagem, reduzimos custos significativamente", ele explica. Essa inovação permite que centros de tratamento menores tenham acesso a diagnósticos moleculares que influenciam diretamente as decisões terapêuticas, beneficiando tanto pacientes quanto sistemas de saúde.

Benefícios do Teste Molecular para os Pacientes

O teste do MGMT fornece informações cruciais para o planejamento personalizado do tratamento do glioblastoma. O Dr. Sebastian Brandner, MD, enfatiza: "Conhecer o status de metilação ajuda os clínicos a oferecer aos pacientes estimativas mais precisas de prognóstico e a selecionar as terapias mais adequadas." Para aproximadamente 45% dos pacientes com GBM cujos tumores são metilados, isso confirma uma provável melhor resposta à quimioterapia de primeira linha, enquanto casos não metilados podem considerar abordagens alternativas.

Transcrição Completa

Dr. Anton Titov, MD: O glioblastoma multiforme é um dos tipos mais agressivos de câncer cerebral. O GBM é um tumor muito temido. Você realizou um trabalho importante ao estabelecer critérios diagnósticos para o GBM por meio de marcadores moleculares. Esses marcadores diagnósticos influenciam o tratamento do GBM para alguns pacientes.

Dr. Anton Titov, MD: Por favor, comente sobre seu trabalho em glioblastoma multiforme.

Dr. Sebastian Brandner, MD: Sim, você está correto. O glioblastoma é o tumor cerebral mais agressivo em adultos. É o tumor cerebral intrínseco mais agressivo em adultos.

Há um teste diagnóstico que se tornou prática clínica comum nos últimos 10 anos. O resultado do teste para GBM é muito importante. Este teste diagnóstico é realizado no promotor do gene chamado MGMT. Um promotor é uma região do gene que controla a expressão da proteína.

O teste verifica se esse promotor está metilado. A metilação envolve a adição de pequenos grupos ao DNA do promotor. Na verdade, não é uma alteração no DNA em si, mas o que chamamos de alteração epigenética.

Dr. Sebastian Brandner, MD: Esses pequenos grupos são chamados de "ilhas CpG". Quando estão metilados no promotor, essencialmente desligam a expressão dessa proteína. O MGMT é, na verdade, uma enzima de reparo do DNA. Quando você desliga o promotor do gene de reparo do DNA, ele para de reparar o DNA.

Isso geralmente seria ruim se ocorresse em genes de reparo do DNA em tumores cancerígenos. Mas a temozolomida, a medicação usada para tratar tumores de glioma, tem como objetivo destruir o DNA desses tumores cerebrais. Ela fragmenta o DNA no tumor.

A enzima de reparo do DNA normalmente tentaria reparar esse dano. Mas não é isso que queremos. É por isso que glioblastomas com um promotor do MGMT metilado respondem melhor – porque não há mais atividade da enzima de reparo.

Dr. Sebastian Brandner, MD: Não estabelecemos que a metilação do MGMT resulte em melhor prognóstico, mas sim em melhor resposta ao tratamento com temozolomida. Estabelecemos este teste diagnóstico como parte da prática comum.

Fomos um dos centros que começaram a usar um método de teste de alto rendimento. Agora somos capazes de oferecer o teste diagnóstico do MGMT a muitos centros a um custo relativamente acessível, especialmente para centros que veem menos desses tumores.

Agrupamos amostras de tumor de glioblastoma para este teste. Ampliar a testagem reduz o preço, beneficiando os patologistas requisitantes, o SUS e os pacientes. Nestes casos de glioblastoma, o tratamento do paciente é diretamente impactado.

Dr. Anton Titov, MD: Você pode oferecer aos pacientes uma estimativa mais precisa de prognóstico.