Doença de Von Willebrand: Diagnóstico, Avanços no Tratamento e Formas Adquiridas

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• Diagnóstico da Doença de Von Willebrand
• Opções de Tratamento: Desmopressina
• Opções de Tratamento: Produtos Derivados de Plasma
• Novos Concentrados de Fator de Von Willebrand
• Doença de Von Willebrand Adquirida
• Gamopatia Monoclonal de Significância Incerta e Sangramento
• Trombocitemia e Doença de Von Willebrand
• Transcrição Completa

Diagnóstico da Doença de Von Willebrand

A doença de Von Willebrand é o distúrbio hemorrágico hereditário mais comum. O Dr. Pier Mannucci enfatiza que seu diagnóstico é complexo e requer técnicas laboratoriais sofisticadas. Ele recomenda que pacientes com suspeita de distúrbio hemorrágico sejam encaminhados a um centro especializado para avaliação.

O diagnóstico preciso envolve medir o antígeno do fator de von Willebrand, avaliar suas propriedades de ligação às plaquetas e, crucialmente, dosar os níveis do fator de coagulação VIII. O Dr. Mannucci explica que ocorre uma deficiência secundária do fator VIII na doença de von Willebrand, pois o fator de von Willebrand atua como sua proteína carreadora na circulação.

Opções de Tratamento: Desmopressina

A desmopressina é um tratamento-chave não derivado de plasma para a doença de von Willebrand. O Dr. Pier Mannucci observa que essa medicação sintética estimula a liberação do fator de von Willebrand endógeno e do fator VIII dos estoques celulares.

Esse tratamento é altamente eficaz, mas tem limitações específicas. O Dr. Mannucci esclarece que a desmopressina só pode ser usada em pacientes que produzem algum fator de von Willebrand funcional e não é adequada para formas muito graves da doença.

Opções de Tratamento: Produtos Derivados de Plasma

Os produtos derivados de plasma continuam sendo a base do tratamento para a doença de von Willebrand. Essas medicações contêm tanto o fator de von Willebrand quanto o fator VIII, substituindo efetivamente ambas as proteínas deficientes.

Novos Concentrados de Fator de Von Willebrand

O avanço mais recente é o desenvolvimento de concentrados recombinantes do fator de von Willebrand. O Dr. Pier Mannucci explica que esses produtos substituem apenas a proteína primária deficiente, o fator de von Willebrand.

Essa é uma vantagem significativa. Felizmente, como o Dr. Mannucci informa ao Dr. Anton Titov, os níveis endógenos do fator VIII aumentam algumas horas após a infusão, pois sua produção é geneticamente normal em pacientes com doença de von Willebrand.

Doença de Von Willebrand Adquirida

A doença de von Willebrand adquirida não é causada por um defeito genético. Em vez disso, o Dr. Pier Mannucci a descreve como uma condição em que algo remove ou destrói o fator de von Willebrand na circulação durante a vida do paciente.

Essa forma é sempre secundária a outro distúrbio subjacente. O Dr. Mannucci identifica a gamopatia monoclonal de significância incerta (GMSI) e a trombocitemia essencial como duas das causas mais frequentes desse distúrbio hemorrágico adquirido.

Gamopatia Monoclonal de Significância Incerta e Sangramento

A gamopatia monoclonal de significância incerta (GMSI) pode levar à doença de von Willebrand adquirida. O Dr. Pier Mannucci explica que a proteína imunoglobulina anormal produzida na GMSI pode adsorver o fator de von Willebrand do sangue.

Esse mecanismo de adsorção remove o fator de coagulação crucial da circulação. Consequentemente, um paciente com GMSI, geralmente benigna, pode apresentar um problema significativo de sangramento como seu sintoma primário.

Trombocitemia e Doença de Von Willebrand

A trombocitemia essencial é outra causa importante de doença de von Willebrand adquirida. Nesse distúrbio mieloproliferativo, as contagens de plaquetas podem ultrapassar um milhão, um estado que o Dr. Pier Mannucci se refere como "bilionários de plaquetas".

Esse número extremo de plaquetas adsorve o fator de von Willebrand disponível. O Dr. Mannucci observa que o tratamento visa reduzir a contagem de plaquetas para níveis normais, o que subsequentemente corrige a deficiência do fator de von Willebrand e interrompe o sangramento.

Transcrição Completa

Dr. Anton Titov: A doença de von Willebrand é o distúrbio hemorrágico hereditário mais comum. O que há de novo no diagnóstico e tratamento da doença de von Willebrand?

Dr. Pier Mannucci: A doença de von Willebrand gera muito interesse por sua frequência, embora seja menos grave que a hemofilia A e a hemofilia B. No entanto, é muito mais comum, daí o grande interesse. Além disso, o fenótipo da doença de von Willebrand é bastante complexo. Seu diagnóstico não é simples.

Pacientes com suspeita da doença devem ser encaminhados a um centro especializado. O laboratório comum e até mesmo a unidade de hematologia geral não costumam estar familiarizados com as técnicas sofisticadas necessárias para diagnosticar a doença de von Willebrand.

Os testes melhoraram, mas ainda se baseiam na medição do antígeno do fator de von Willebrand e em suas propriedades de ligação às plaquetas. Existem vários testes disponíveis; todos são mais ou menos úteis.

Também é muito importante verificar o nível do fator VIII, pois na doença de von Willebrand há não apenas uma deficiência do fator de von Willebrand, mas também uma deficiência secundária do fator de coagulação VIII. É semelhante à hemofilia, mas por um motivo diferente: o gene do fator VIII funciona perfeitamente e a produção da proteína é normal.

O único problema é que, na doença de von Willebrand, a proteína carreadora do fator VIII está deficiente na circulação. Quando o fator de von Willebrand é deficiente ou disfuncional, o fator VIII diminui. Por isso, pacientes com doença de von Willebrand também são deficientes em fator VIII.

No diagnóstico da doença de von Willebrand, você também deve dosar o fator VIII. Quanto ao tratamento, é preciso considerar vários fatores. O fator de von Willebrand é importante, mas também os fatores associados, ainda que secundários, incluindo o fator VIII.

Pacientes com doença de von Willebrand contam com excelentes opções de tratamento. Existem medicações derivadas de plasma que contêm tanto fator VIII quanto fator de von Willebrand, substituindo ambos os fatores deficientes. Essas medicações são usadas há muitos anos. Elas representam o estado da arte e provavelmente ainda são a base do tratamento.

Há também a desmopressina, descrita inicialmente por nós na Itália. A desmopressina é uma medicação sintética que estimula a liberação do fator VIII endógeno e do fator de von Willebrand armazenados nas células. Assim, a desmopressina pode ser usada para tratar a doença de von Willebrand sem recorrer a produtos derivados de plasma.

Mas a desmopressina só pode ser usada em pacientes que produzem alguma quantidade de fator de von Willebrand e de fator VIII. Portanto, não é adequada para formas muito graves da doença de von Willebrand. Nesses casos, é necessário usar a terapia de reposição com um produto derivado de plasma que contenha ambos os fatores deficientes.

A novidade mais recente é o advento de produtos de reposição que substituem apenas o fator de von Willebrand, e não o fator VIII. Essa é uma vantagem, pois a doença de von Willebrand é primariamente uma deficiência do fator de von Willebrand. No entanto, é preciso lembrar que o fator VIII também está deficiente.

Felizmente, se você infundir fator de von Willebrand nesses pacientes, após três ou quatro horas o fator VIII é produzido endogenousmente. Como eu disse, na doença de von Willebrand não há defeito na proteína do fator VIII. Assim, os concentrados exclusivos de fator de von Willebrand são a mais recente adição ao arsenal terapêutico.

Eles têm indicações específicas, mas no geral dispomos de uma ampla gama de produtos para tratar a doença de von Willebrand. O tratamento da forma congênita é muito satisfatório.

Dr. Anton Titov: Como você mencionou, a maioria dos casos de doença de von Willebrand é herdada. Mas também existe uma forma adquirida da doença. O que é a forma adquirida da doença de von Willebrand?

Dr. Pier Mannucci: A forma adquirida da doença de von Willebrand ocorre na ausência de um defeito no gene do fator de von Willebrand, como na forma congênita herdada. Em vez disso, algo acontece durante a vida do paciente que remove ou destrói o fator de von Willebrand na circulação sanguínea.

Dois exemplos típicos são doenças hematológicas relativamente frequentes. Uma é a gamopatia monoclonal de significância incerta (GMSI). Esses indivíduos geralmente são assintomáticos e não têm problemas especiais. A proteína anormal que produzem pode capturar e adsorver o fator de von Willebrand, removendo-o da circulação.

Em certo sentido, a proteína monoclonal — uma imunoglobulina — captura o fator de von Willebrand da circulação, e é assim que o paciente com GMSI desenvolve doença de von Willebrand adquirida. Essa condição geralmente é benigna. Antigamente era chamada de gamopatia monoclonal benigna; hoje é conhecida como gamopatia monoclonal de significância incerta (GMSI).

É por isso que eles se tornam deficientes em fator de von Willebrand e sangram. Às vezes, pacientes com GMSI não têm outro problema além do sangramento, porque a proteína anormal está adsorvendo o fator de von Willebrand.

Outro exemplo típico ocorre nos distúrbios mieloproliferativos, particularmente na trombocitemia essencial. Nessa doença, o paciente pode se tornar um "milionário de plaquetas" — as plaquetas podem ultrapassar 1 milhão na circulação sanguínea. Por um lado, as plaquetas podem causar trombose, mas também podem causar sangramento, pois um número enorme delas tende a adsorver o fator de von Willebrand na circulação.

Assim, pacientes com trombocitemia essencial ou outro distúrbio mieloproliferativo tornam-se secundariamente deficientes em fator de von Willebrand disponível. O tratamento consiste em reduzir a contagem de plaquetas para within dos limites normais. Dessa forma, a anormalidade do fator de von Willebrand também é corrigida, pois está diretamente relacionada ao número de plaquetas. É um problema de "bilionários de plaquetas", como costumo chamar.

Há outras causas de doença de von Willebrand adquirida, mas essas são provavelmente as mais frequentes. Em geral, a doença de von Willebrand adquirida é secundária a outra doença. Há casos relacionados a doenças cardíacas, como pacientes com válvulas mecânicas anormais no coração. Mas acredito que o mecanismo geral é a adsorção ou destruição do fator de von Willebrand disponível por outras proteínas ou células.

Portanto, o defeito não está no gene do fator de von Willebrand, mas sim na sua disponibilidade na circulação.