Compreendendo o Risco de LMP no Tratamento com Natalizumabe para Esclerose Múltipla

Sumário

• Introdução: Por Que Esta Pesquisa é Importante
• Métodos do Estudo: Como a Pesquisa Foi Conduzida
• Principais Achados: Resultados Detalhados com Todos os Números
• Práticas de Mitigação de Risco: Como os Médicos Gerenciam o Risco
• Implicações Clínicas: O Que Isso Significa para os Pacientes
• Limitações do Estudo: O Que a Pesquisa Não Pôde Comprovar
• Recomendações aos Pacientes: Conselhos Práticos
• Informações da Fonte

Introdução: Por Que Esta Pesquisa é Importante

A leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) é uma infecção cerebral rara, mas grave, causada pelo vírus John Cunningham (JCV), que afeta pessoas com o sistema imunológico debilitado. Em pacientes com esclerose múltipla tratados com natalizumabe (comercializado como Tysabri), o risco de LMP tem sido a principal preocupação relacionada ao tratamento desde que os primeiros casos foram relatados em 2005.

O natalizumabe é altamente eficaz no controle da inflamação da EM, pois impede que células imunológicas entrem no cérebro e na medula espinhal. No entanto, esse mesmo mecanismo aumenta a vulnerabilidade à infecção por JCV no sistema nervoso central. Antes deste estudo, especialistas questionavam por que o conhecimento sobre os fatores de risco de LMP não havia levado à redução das taxas de infecção, apesar da implementação de estratégias de gerenciamento de risco.

Este estudo de registro francês investigou se a incidência de LMP mudou após 2013, quando as diretrizes de minimização de risco foram amplamente adotadas. Os achados fornecem evidências cruciais sobre se as práticas de segurança atuais estão protegendo efetivamente os pacientes.

Métodos do Estudo: Como a Pesquisa Foi Conduzida

Os pesquisadores analisaram dados do Registro Francês de Esclerose Múltipla (OFSEP) coletados entre abril de 2007 e dezembro de 2016. Este registro abrangente inclui informações de centros de excelência em esclerose múltipla e redes de neurologistas em toda a França, representando mais da metade de todos os pacientes com EM no país.

O estudo incluiu 6.318 pacientes que receberam pelo menos uma infusão de natalizumabe, criando um conjunto substancial de dados para análise. Os pacientes foram acompanhados desde a primeira infusão de natalizumabe até o diagnóstico de LMP, descontinuação do tratamento mais seis meses (já que a LMP pode se desenvolver após a interrupção) ou sua última avaliação clínica.

Inicialmente, 61 casos potenciais de LMP foram identificados, mas após validação rigorosa, que incluiu contato com centros de tratamento para confirmação, 45 casos definitivos foram confirmados de acordo com critérios diagnósticos estabelecidos. A análise excluiu casos suspeitos não confirmados e casos ocorridos após 2016 para garantir a precisão dos dados.

Os métodos estatísticos incluíram o cálculo de taxas de incidência brutas e o uso de modelos de regressão de Poisson para estimar mudanças anuais no risco de LMP, ajustadas por sexo e idade no início do tratamento. Os pesquisadores compararam especificamente períodos antes e depois de janeiro de 2013 para avaliar o impacto das estratégias de mitigação de risco.

Principais Achados: Resultados Detalhados com Todos os Números

A população do estudo incluiu 6.318 pacientes tratados com natalizumabe, sendo 74,1% (4.682) do sexo feminino. A idade média no início da EM foi de 28,5 anos, e os pacientes receberam natalizumabe por uma média de 39,6 meses. Aproximadamente 21,7% (1.372 pacientes) haviam usado anteriormente medicamentos imunossupressores, o que aumenta o risco de LMP.

Durante 22.414 pessoas-anos de exposição ao natalizumabe (representando o tempo total em que todos os pacientes estiveram em tratamento), os pesquisadores identificaram 45 casos confirmados de LMP. Isso resultou em uma taxa de incidência geral de 2,00 casos por 1000 pacientes-ano (IC 95%, 1,46-2,69).

O achado mais significativo surgiu ao comparar períodos de tempo. Antes de 2013, a incidência de LMP aumentou dramaticamente 45,3% a cada ano (RRI, 1,45; IC 95%, 1,15-1,83; P = 0,001). Após 2013, no entanto, a tendência se reverteu drasticamente, com a incidência diminuindo 23,0% anualmente (RRI, 0,77; IC 95%, 0,61-0,97; P = 0,03).

Achados adicionais importantes incluem:

• Pacientes mais jovens (menores de 30 anos) tiveram risco significativamente menor de LMP - redução de mais de 80% em comparação com pacientes mais velhos
• A maioria dos casos de LMP ocorreu após tratamento prolongado: 1 caso no primeiro ano, 3 no ano 2, 5 no ano 3, 18 no ano 4 e 18 após 4 anos
• 8 casos (17,7%) desenvolveram LMP após interromper o natalizumabe (5 dentro de 3 meses, 3 entre 3-6 meses)
• O período de maior risco foi durante o quarto ano de tratamento, com 6,1 casos por 1000 pacientes (IC 95%, 3,2-8,99)
• 22,2% dos pacientes com LMP haviam usado imunossupressores anteriormente
• A taxa de mortalidade entre pacientes com LMP foi de 24,4% (11 pacientes)

Embora os dados de 2017-2018 não tenham sido totalmente incluídos na análise formal, os pesquisadores observaram 5 casos de LMP em 2017 e apenas 2 em 2018, consistentes com a tendência decrescente.

Práticas de Mitigação de Risco: Como os Médicos Gerenciam o Risco

Os pesquisadores entrevistaram 34 centros de tratamento sobre suas práticas de gerenciamento de risco de LMP, com 97,1% de resposta. Os resultados mostram implementação consistente de medidas de segurança:

Todos os centros relataram usar teste para JCV no cuidado do paciente, com 97,1% testando no início do natalizumabe. Para pacientes JCV-negativos, 90,9% dos centros retestam a cada 6 meses, enquanto 81,8% realizam monitoramento anual por ressonância magnética (RM).

Para pacientes JCV-positivos com níveis mais baixos de anticorpos, 75% dos centros retestam a cada 6 meses, e 87,5% aumentam a frequência de RM (trimestral ou semestral). Para pacientes JCV-positivos de alto risco, 93,1% dos centros realizam RM a cada 3 meses, e 41,9% descontinuam sistematicamente o natalizumabe após 24 meses de tratamento.

Três centros (9,1%) relataram nunca usar natalizumabe em pacientes JCV-positivos, refletindo uma abordagem cautelosa de gerenciamento de risco.

Implicações Clínicas: O Que Isso Significa para os Pacientes

Este estudo fornece evidências tranquilizadoras de que as estratégias atuais de gerenciamento de risco estão efetivamente reduzindo a incidência de LMP entre usuários de natalizumabe. A diminuição anual de 23% nos casos de LMP após 2013 sugere fortemente que o teste para JCV e o monitoramento apropriado estão protegendo os pacientes.

Para pacientes com EM considerando ou usando atualmente natalizumabe, esses achados reforçam a importância do teste regular para JCV e do monitoramento por RM. A pesquisa confirma que pacientes mais jovens têm risco significativamente menor de LMP, o que pode influenciar decisões de tratamento para diferentes faixas etárias.

Os dados também destacam que o risco persiste por até seis meses após a interrupção do natalizumabe, enfatizando a necessidade de vigilância contínua mesmo após a descontinuação do tratamento. O achado de que a maioria dos casos de LMP ocorreu após vários anos de tratamento reforça por que os médicos monitoram pacientes mais de perto com maior duração do tratamento.

Esta pesquisa valida a prática atual de manejo estratificado por risco, onde a intensidade do monitoramento depende do status de JCV e dos níveis de anticorpos. Os pacientes podem confiar que essas práticas baseadas em evidências estão efetivamente reduzindo complicações graves.

Limitações do Estudo: O Que a Pesquisa Não Pôde Comprovar

Embora este estudo forneça evidências convincentes, tem várias limitações. Como estudo observacional, pode mostrar associação, mas não prova definitivamente que as estratégias de mitigação de risco causaram a diminuição da incidência de LMP. Outros fatores podem ter contribuído para o declínio.

A coleta de dados terminou em 2016 para garantir precisão, significando que tendências mais recentes não foram totalmente capturadas na análise formal. No entanto, a diminuição observada para 2 casos em 2018 sugere que a tendência positiva continua.

O estudo não pôde considerar todos os possíveis fatores de confusão que possam influenciar o risco de LMP. Além disso, as estimativas de probabilidade condicional para durações de tratamento mais longas têm intervalos de confiança amplos devido a menos pacientes permanecendo em tratamento além de quatro anos.

Finalmente, o estudo foi conduzido na França, e as práticas podem diferir em outros países, embora os mecanismos biológicos do risco de LMP sejam semelhantes em todo o mundo.

Recomendações aos Pacientes: Conselhos Práticos

Com base nesta pesquisa, pacientes com EM usando ou considerando natalizumabe devem:

1. Garantir teste regular para JCV conforme recomendado pelo seu neurologista - tipicamente a cada 6 meses se inicialmente negativo
2. Aderir ao monitoramento programado por RM - geralmente anualmente para pacientes de menor risco, mais frequentemente para maior risco
3. Discutir seu perfil de risco individual com seu médico, considerando fatores como duração do tratamento, idade e uso prévio de imunossupressores
4. Manter vigilância por vários meses após interromper o natalizumabe, pois o risco de LMP persiste
5. Relatar quaisquer novos sintomas neurológicos prontamente à sua equipe de saúde, incluindo alterações na visão, fala, força ou coordenação

Lembre-se que, embora a LMP seja grave, seu risco diminuiu significativamente com as estratégias atuais de manejo. O natalizumabe permanece um tratamento altamente eficaz para muitos pacientes com EM, e esta pesquisa apoia seu uso contínuo com medidas de segurança apropriadas.

Informações da Fonte

Título do Artigo Original: Incidência de Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva e Estratificação de Risco Entre Usuários de Natalizumabe na França

Autores: Sandra Vukusic, MD; Fabien Rollot, MSc; Romain Casey, PhD; et al

Publicação: JAMA Neurology, 2020;77(1):94-102. doi:10.1001/jamaneurol.2019.2670

Nota: Este artigo em linguagem acessível é baseado em pesquisa revisada por pares originalmente publicada no JAMA Neurology. Preserva todos os achados significativos, pontos de dados e conclusões do estudo científico, tornando a informação acessível a pacientes com formação educacional.