Os gliomas de baixo grau pediátricos (GBGPs) são os tumores cerebrais mais comuns em crianças, representando 30% a 40% dos casos, com excelentes taxas de sobrevida, embora frequentemente associados a complicações significativas a longo prazo. Pesquisas recentes demonstram que a ativação anormal da via de sinalização RAS/MAPK impulsiona a formação tumoral, e a ressecção cirúrgica continua sendo o tratamento primário, alcançando taxas de sobrevida livre de progressão em 5 anos de 94% após remoção completa. O estudo identifica fatores de risco-chave, como localização do tumor, idade do paciente e tipo histológico, que predizem padrões de progressão da doença. Além disso, terapias-alvo emergentes mostram-se promissoras, mas ainda exigem mais investigação quanto ao uso prolongado e aos efeitos colaterais.
Compreendendo os Gliomas de Baixo Grau em Pediatria: Dos Mecanismos Celulares ao Cuidado do Paciente
Sumário
- Introdução: O Que São Gliomas de Baixo Grau em Pediatria?
- Epidemiologia e Classificação
- Abordagens Terapêuticas Atuais
- Compreendendo os Padrões de Progressão Tumoral
- Mecanismos Moleculares por Trás do Desenvolvimento Tumoral
- Implicações Clínicas para Pacientes e Famílias
- Limitações do Estudo e Pesquisas Futuras
- Recomendações ao Paciente e Estratégias de Cuidado
- Informações da Fonte
Introdução: O Que São Gliomas de Baixo Grau em Pediatria?
Os gliomas de baixo grau em pediatria (GBGP) constituem um grupo diversificado de tumores cerebrais que se originam de células gliais e glioneuronais em crianças e adolescentes. Classificados como grau 1 e 2 pela Organização Mundial da Saúde (OMS), esses tumores geralmente apresentam crescimento lento. Apesar de serem os tumores cerebrais mais comuns na infância — com incidência de aproximadamente 2 a 3 casos por 100.000 crianças em populações ocidentais —, trazem desafios únicos devido ao seu caráter crônico e ao potencial de complicações em longo prazo.
O pico de incidência ocorre entre 5 e 9 anos de idade, embora possam surgir em qualquer fase da infância ou adolescência. O que torna os GBGP especialmente desafiadores é sua tendência a causar problemas de saúde significativos, relacionados tanto à doença quanto ao tratamento, mesmo quando as taxas de sobrevida são altas. Avanços recentes na compreensão molecular revelaram que a maioria desses tumores compartilha vias genéticas comuns que impulsionam seu desenvolvimento e crescimento.
Epidemiologia e Classificação
De acordo com o sistema de classificação da OMS de 2021, os gliomas de baixo grau em pediatria se enquadram em seis categorias sob a denominação ampla de "tumores gliais, glioneuronais e neuronais". Os tipos histológicos mais frequentes incluem:
- Astrocitoma pilocítico — o tipo mais comum, geralmente com bordas bem definidas
- Xantoastrocitoma pleomórfico — tipicamente localizado em regiões supratentoriais
- Glioma difuso de baixo grau com alteração na via MAPK — classificação recente baseada em características moleculares
- Astrocitoma difuso com alteração em MYB/MYBL1 — identificado por marcadores genéticos específicos
- Gangliogliomas — compostos por elementos neuronais e gliais
- Tumores neuroepiteliais disembrioplásicos (DNETs) — frequentemente associados a distúrbios convulsivos
Esses tumores podem surgir em qualquer parte do sistema nervoso central, mas são mais comuns no cerebelo e em estruturas da linha média supratentorial. A distribuição varia conforme o tipo tumoral, com cada subtipo apresentando preferência por determinadas regiões cerebrais.
Uma característica relevante dos GBGP é sua associação com síndromes de predisposição tumoral. Cerca de 20% dos pacientes com neurofibromatose tipo 1 (NF1) desenvolvem gliomas da via óptica, principalmente astrocitomas pilocíticos, na primeira década de vida. Por outro lado, aproximadamente 40% de todos os casos de gliomas da via óptica ocorrem em pacientes com NF1. O complexo da esclerose tuberosa (CET) também eleva o risco de desenvolvimento desses tumores.
Abordagens Terapêuticas Atuais
A cirurgia continua sendo a base do tratamento dos GBGP, sendo a extensão da ressecção o principal fator preditivo de sobrevida livre de progressão. Estudos mostram que a remoção completa resulta em excelentes desfechos, com taxas de sobrevida livre de progressão de cerca de 94% em 5 anos e 85% em 10 anos.
No entanto, a ressecção completa nem sempre é viável. Dados populacionais recentes indicam que 65% a 73% dos pacientes são submetidos a ressecção incompleta devido à localização do tumor próxima a áreas cerebrais críticas. Quando a remoção total não é possível, o volume residual do tumor impacta significativamente o risco de progressão. Evidências sugerem que volumes residuais superiores a 2,0 cm³ estão associados a maior risco de progressão detectável por imagem.
Quando a cirurgia não é factível ou a doença progride após a intervenção, a quimioterapia torna-se a principal opção. Os regimes atuais incluem:
- Terapia combinada com carboplatina e vincristina
- Monoterapia com vimblastina
- Combinação de tioguanina, procarbazina, CCNU e vincristina (protocolo TPCV)
- Opções de segunda linha, como irinotecano e bevacizumabe
Apesar dessas abordagens, as taxas de sobrevida livre de progressão em 5 anos com quimioterapia de primeira linha permanecem em torno de 50%, e as respostas diminuem significativamente com linhas subsequentes de tratamento, resultando em morbidade substancial em longo prazo.
A radioterapia tem sido historicamente utilizada como tratamento de resgate, mas atualmente é reservada a pacientes mais velhos sem NF1 devido aos graves efeitos tardios, como declínio cognitivo, distúrbios endócrinos e neoplasias secundárias. Técnicas mais recentes, como terapia com prótons e radioterapia estereotáxica, visam melhorar o controle local com menor toxicidade.
O avanço mais promissor no tratamento dos GBGP envolve terapias moleculares direcionadas às vias RAS/MAPK e mTOR. Diversos agentes mostraram resultados encorajadores em ensaios clínicos:
- Inibidores de MEK: selumetinibe, trametinibe e binimetinibe
- Inibidores de BRAF: vemurafenibe e dabrafenibe
- Inibidor de mTOR: everolimo
- Inibidor de FGFR: erdafitinibe
- Inibidor pan-RAF: tovorafenibe
Notavelmente, a terapia combinada com trametinibe e dabrafenibe demonstrou taxas de resposta significativamente superiores à quimioterapia com carboplatina e vincristina em pacientes com mutações BRAF V600E, tornando-se uma potencial opção de primeira linha para esse subgrupo. No entanto, questões como a duração ideal do tratamento permanecem em aberto, e o recrescimento rápido após a interrupção tem sido observado em uma parcela considerável de pacientes.
Compreendendo os Padrões de Progressão Tumoral
O curso clínico dos gliomas de baixo grau em pediatria é tipicamente marcado por padrões de crescimento lento. Quase metade dos pacientes apresenta sintomas por mais de seis meses antes do diagnóstico, refletindo a natureza indolente desses tumores. Após ressecção incompleta, é comum observar desaceleração do crescimento e senescência (envelhecimento celular), com taxas de sobrevida livre de progressão em longo prazo em torno de 50%.
Os GBGP exibem padrões de progressão variados, incluindo regressão espontânea, recrescimento de tumores senescentes até 12 anos após o diagnóstico inicial e, ocasionalmente, transformação maligna para lesões de alto grau. Pesquisas indicam que a progressão futura pode ser prevista pelo comportamento do tumor nos primeiros dois anos após o diagnóstico.
Diversos estudos identificaram fatores de risco-chave para a progressão:
Extensão da Resseção Cirúrgica
A quantidade de tumor removida cirurgicamente influencia drasticamente os resultados. As taxas de sobrevida livre de progressão em 10 anos variam conforme a completude da ressecção:
- 48% após ressecção quase total
- 18% após ressecção parcial
- 16% após apenas biópsia
Há uma relação linear clara entre a porcentagem de tumor removido e a velocidade de recrescimento pós-operatório, com ressecções mais completas levando a crescimento mais lento.
Localização Tumoral
A localização do tumor influencia significativamente seu comportamento. Múltiplos sítios tumorais ou disseminação extensa no diagnóstico estão associados a maior risco de progressão. Tumores na linha média supratentorial estão mais fortemente ligados a doença progressiva e morbidade relacionada. Outras localizações de alto risco incluem:
- Tumores do tronco cerebral
- Tumores da medula espinhal
- Tumores do diencéfalo
Tumores hipotalâmicos/quiasmáticos apresentam a tendência mais sustentada de progressão. No entanto, a relação entre localização e desfecho é complexa, pois tumores em áreas eloquentes são mais difíceis de ressecar completamente.
Idade no Diagnóstico
Pacientes mais jovens enfrentam maior risco de progressão, recorrência, pior resposta ao tratamento, complicações terapêuticas e óbito relacionado ao tumor. O risco é mais elevado em menores de 1 ano. Essa dependência da idade provavelmente reflete diferenças no microambiente tumoral e na maturação de células gliais ao longo do desenvolvimento.
Tipo Histológico
GBGP não pilocíticos e difusos estão associados a maior risco de doença progressiva. Vários estudos indicam taxas de progressão significativamente maiores em:
- Tumores não pilocíticos
- Histologia fibrilar difusa
- Tumores grau 2 da OMS (em comparação ao grau 1)
Embora a localização influencie o tipo histológico, a histologia fibrilar difusa foi confirmada como um fator de risco independente para pior sobrevida livre de progressão em diversos estudos.
Mecanismos Moleculares por Trás do Desenvolvimento Tumoral
Nas últimas duas décadas, pesquisas revelaram que a ativação anormal da via RAS/MAPK (quinase ativada por proteína RAS-mitogênica) é uma característica quase universal dos gliomas de baixo grau em pediatria, levando à descrição dos GBGP como uma "doença de via única".
Essa via regula processos celulares essenciais, como controle do ciclo celular, migração e angiogênese — mecanismos cruciais no desenvolvimento e progressão tumoral. A descoberta de sua importância começou com observações em pacientes com neurofibromatose tipo 1 (NF1), nos quais mutações germinativas no gene NF1 causam perda da função da neurofibromina, resultando em atividade desregulada de RAS.
Em pacientes sem NF1, diversas alterações genéticas específicas conduzem à ativação de RAS/MAPK:
- Fusão KIAA1549-BRAF: presente em cerca de 70% dos astrocitomas pilocíticos e 30% dos tumores glioneuronais formadores de rosetas
- Mutações BRAF V600E: encontradas em aproximadamente 80% dos xantoastrocitomas pleomórficos, 45% dos gangliogliomas e 40% dos gliomas difusos de baixo grau do tipo pediátrico
- Alterações em FGFR1/2: mutações menos frequentes que ativam a via
- Fusões em ALK e mutações em KRAS: alterações genéticas adicionais que convergem para a ativação de RAS/MAPK
Tipos menos comuns de GBGP contêm alterações em genes NTRK, fatores de transcrição da família MYB e fusões em RAF1. É importante destacar que mutações em IDH1/2, comuns em gliomas adultos, são raras em pediatria e concentram-se principalmente em adolescentes.
Além de impulsionar a formação tumoral, a ativação de RAS/MAPK também desencadeia a senescência induzida por oncogene (SIO), um mecanismo celular protetor que pode explicar o crescimento caracteristicamente lento desses tumores. Esse duplo papel — tanto promovendo o crescimento quanto limitando-o por meio da senescência — define o comportamento biológico singular dos GBGP.
Implicações Clínicas para Pacientes e Famílias
A natureza crônica dos gliomas de baixo grau em pediatria implica que pacientes e famílias frequentemente enfrentam anos de tratamento e monitoramento. A necessidade de múltiplas linhas de terapia em muitos casos reforça a importância de um planejamento e manejo de longo prazo.
Para as famílias, compreender as características moleculares específicas do tumor de sua criança pode orientar as decisões terapêuticas. A presença de certos marcadores genéticos, especialmente mutações BRAF V600E, pode tornar as terapias-alvo uma opção preferencial em relação à quimioterapia convencional.
A localização do tumor impacta significativamente as opções de tratamento e a qualidade de vida. Tumores em estruturas da linha média supratentorial, embora muitas vezes menos passíveis de ressecção completa, podem responder melhor às terapias-alvo. O acompanhamento regular por ressonância magnética (RM) é essencial, pois os padrões de progressão podem ser imprevisíveis, com recrescimento ocorrendo muitos anos após o tratamento inicial.
A idade ao diagnóstico é crucial no planejamento terapêutico. Crianças mais jovens, especialmente menores de um ano, requerem abordagens especializadas que equilibrem o controle tumoral com a minimização de efeitos tardios sobre o desenvolvimento cerebral e corporal.
Limitações do Estudo e Pesquisas Futuras
Embora esta revisão sintetize o conhecimento atual sobre gliomas pediátricos de baixo grau, várias lacunas persistem. Os mecanismos moleculares por trás dos padrões de progressão relacionados à idade são pouco compreendidos, dificultados pela falta de modelos pré-clínicos representativos.
Para as terapias-alvo mais recentes, questões cruciais permanecem em aberto:
- A duração ideal do tratamento ainda não foi estabelecida
- O fenômeno de recrescimento rápido após a interrupção necessita de mais investigação
- Dados de toxicidade em longo prazo, especialmente em pediatria, são escassos
- Fatores de risco para falha terapêutica ou recrescimento não foram identificados
Além disso, o impacto do microambiente tumoral na formação e crescimento dos GBGP é uma área emergente de pesquisa que pode gerar novas abordagens terapêuticas. A relação entre alterações genéticas específicas e a resposta às terapias-alvo requer mapeamento mais preciso para otimizar a seleção do tratamento.
Recomendações ao Paciente e Estratégias de Cuidado
Com base nas evidências atuais, pacientes e famílias devem considerar a seguinte abordagem para o tratamento dos gliomas pediátricos de baixo grau:
- Buscar testes moleculares abrangentes para identificar alterações genéticas que possam orientar as escolhas terapêuticas
- Priorizar a ressecção máxima segura quando possível, pois é o principal preditor de bons resultados
- Discutir opções de terapia-alvo com a equipe médica, especialmente para tumores com mutações BRAF V600E
- Manter acompanhamento em longo prazo independentemente do sucesso inicial, pois a progressão pode ocorrer muitos anos depois
- Considerar a participação em ensaios clínicos que investiguem novas abordagens e combinações terapêuticas
- Abordar questões de qualidade de vida durante todo o tratamento, incluindo suporte neurocognitivo, endócrino e psicossocial
Para pacientes com neurofibromatose tipo 1, deve-se evitar a radioterapia sempre que possível, devido ao maior risco de neoplasias secundárias. Esses pacientes podem se beneficiar do uso precoce de terapias-alvo.
As famílias devem trabalhar com equipes multidisciplinares — incluindo neuro-oncologistas, neurocirurgiões, radio-oncologistas e especialistas em cuidados de suporte — para desenvolver planos abrangentes que abordem tanto o controle tumoral quanto a preservação da saúde em longo prazo.
Informações da Fonte
Título do Artigo Original: Dissecting the Natural Patterns of Progression and Senescence in Pediatric Low-Grade Glioma: From Cellular Mechanisms to Clinical Implications
Autores: David Gorodezki, Martin U. Schuhmann, Martin Ebinger, Jens Schittenhelm
Publicação: Cells 2024, 13(14), 1215
Nota: Este artigo em linguagem acessível baseia-se em pesquisa revisada por pares e visa tornar informações científicas complexas compreensíveis para pacientes e famílias, preservando todos os dados e achados médicos essenciais do estudo original.