Compreendendo o Linfoma de Células do Manto: Um Guia Abrangente para Pacientes

Sumário

• Introdução ao Linfoma de Células do Manto
• Quem Desenvolve Linfoma de Células do Manto
• Como o Linfoma de Células do Manto é Diagnosticado
• Características Genéticas e Moleculares
• Sintomas e Apresentação Clínica
• Estadiamento e Sistemas de Prognóstico
• Abordagens de Tratamento
• Novas Opções de Tratamento
• Limitações do Conhecimento Atual
• Recomendações para Pacientes
• Informações da Fonte

Introdução ao Linfoma de Células do Manto

O linfoma de células do manto tem uma história médica fascinante que ajuda a explicar por que seu diagnóstico e tratamento podem ser desafiadores. Durante muitos anos, os patologistas reconheciam esse linfoma de pequenos linfócitos, mas tinham dificuldade em classificá-lo adequadamente. A doença recebeu vários nomes, como linfoma linfocítico intermediário, linfoma centrocítico e linfoma da zona do manto, até que pesquisadores estabeleceram o termo atual "linfoma de células do manto" em 1991.

O que torna esse linfoma único é sua assinatura genética característica e padrão de expressão proteica. Quase todos os casos apresentam uma anormalidade cromossômica específica chamada t(11;14), que causa a superexpressão da ciclina D1, uma proteína que estimula a divisão celular. As células cancerígenas também costumam expressar marcadores específicos, incluindo CD5, CD20 e Bcl-2, enquanto são negativas para CD10 e Bcl-6.

Os resultados iniciais do tratamento eram bastante ruins: pacientes que recebiam esquemas quimioterápicos padrão, como CVP (ciclofosfamida, vincristina e prednisona) ou CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisona), apresentavam sobrevida mediana de apenas cerca de 3 anos. A sobrevida livre de doença a longo prazo era rara. Felizmente, o desenvolvimento de terapias-alvo, como o rituximabe, e de esquemas de tratamento especializados melhorou significativamente os resultados para pacientes com esse diagnóstico.

Quem Desenvolve Linfoma de Células do Manto

O linfoma de células do manto representa aproximadamente 5 a 7% de todos os casos de linfoma na América do Norte e na Europa, sendo quase tão comum quanto os linfomas periféricos de células T não cutâneos. A doença apresenta um padrão demográfico marcante que os pacientes devem compreender.

A idade mediana ao diagnóstico fica entre 60 e 70 anos, semelhante à de pacientes com linfoma difuso de grandes células B. No entanto, o linfoma de células do manto mostra um desequilíbrio de gênero notável: aproximadamente 70% dos casos ocorrem em homens. Isso significa que os homens têm mais que o dobro de probabilidade de desenvolver esse tipo específico de linfoma em comparação com as mulheres.

Diferentemente de outros linfomas, os pesquisadores identificaram poucos fatores de risco claros para o desenvolvimento do linfoma de células do manto. Fatores associados a outros tipos de linfoma—como histórico familiar, imunossupressão, outros distúrbios imunológicos, exposições químicas, riscos ocupacionais e agentes infecciosos—não foram convincentemente relacionados ao desenvolvimento desse linfoma. A possível exceção é o histórico familiar, que pode aumentar ligeiramente o risco, mas mesmo essa conexão não está bem estabelecida.

Como o Linfoma de Células do Manto é Diagnosticado

O diagnóstico do linfoma de células do manto requer avaliação especializada por hematopatologistas (médicos que se especializam em doenças do sangue). Quando esses especialistas usam tanto o exame microscópico quanto a imunofenotipagem (teste para marcadores proteicos específicos), alcançam 87% de reprodutibilidade diagnóstica—o que significa que diferentes especialistas concordam com o diagnóstico em 87% das vezes. Essa taxa de concordância é idêntica à do diagnóstico de linfoma difuso de grandes células B, linfoma de zona marginal extranodal e linfoma linfocítico pequeno.

As próprias células cancerígenas são tipicamente linfócitos de pequeno a médio porte com características específicas:

• Citoplasma escasso (o material ao redor do núcleo)
• Cromatina agrupada (o material de DNA dentro do núcleo)
• Nucléolos inconspícuos (estruturas dentro do núcleo)
• Fendas nucleares proeminentes (indentações no núcleo)

Os patologistas reconhecem vários padrões de crescimento e subtipos que afetam o comportamento da doença:

Os padrões de crescimento incluem difuso (folhetos de células sem estrutura), nodular (padrões nodulares vagos), zona do manto (zonas do manto expandidas ao redor de centros germinativos benignos) e neoplasia de células do manto in situ (células típicas dispersas em linfonodos normais).

Os subtipos citológicos (aparência celular) incluem:

1. Linfoma de células do manto clássico (forma mais comum)
2. Subtipo blastoide (células grandes com cromatina dispersa e alta taxa mitótica)
3. Subtipo pleomórfico (células variando em tamanho com muitas formas grandes)

As variantes blastoide e pleomórfica geralmente têm um curso clínico mais agressivo e exigem abordagens de tratamento mais intensivas.

Características Genéticas e Moleculares

As células malignas no linfoma de células do manto originam-se mais frequentemente como células B pré-centro germinativo, com características genéticas específicas. Essas células têm genes de imunoglobulina rearranjados clonalmente que são amplamente não mutados, embora um subconjunto apresente genes de cadeia pesada mutados, sugerindo uma origem pós-centro germinativo.

As células tumorais tipicamente expressam marcadores de superfície específicos, incluindo IgM, IgD e CD5—características que compartilham com células de leucemia linfocítica crônica. Geralmente são negativas para CD10 e Bcl-6 e tipicamente não expressam CD23. Quase todos os casos superexpressam três proteínas-chave:

A ciclina D1 é uma proteína reguladora do ciclo celular que impulsiona as células da fase de repouso para a fase de divisão ativa. SOX11 é um fator de transcrição não normalmente expresso em células B que influencia vários genes envolvidos na sobrevivência celular. Bcl-2 é uma proteína anti-apoptose que previne a morte celular programada. Juntas, essas alterações promovem a sobrevivência e a proliferação celular, embora o mecanismo exato de transformação não seja totalmente compreendido.

A fração de células tumorais que expressam Ki-67 (um marcador para células em proliferação ativa) varia entre os pacientes e se correlaciona com características agressivas da doença. A translocação característica t(11;14)(q13;q32) coloca a ciclina D1 sob controle do gene sempre ativo da cadeia pesada de imunoglobulina. Numerosas outras alterações genéticas ocorrem em frequências variáveis, incluindo perdas em genes que normalmente inibem a proliferação (TP53, CDKN2A, ATM) e ganhos em genes que a promovem (MYC, NOTCH).

Em casos raros (cerca de 5%), a ciclina D1 não é expressa. Esses tumores frequentemente expressam ciclina D2, D3 ou E em seu lugar, devido a translocações cromossômicas incomuns. Geralmente ainda expressam SOX11, e sua história natural não parece diferente da dos tumores positivos para ciclina D1.

Sintomas e Apresentação Clínica

A maioria dos pacientes com linfoma de células do manto apresenta aumento generalizado e palpável de linfonodos, com ou sem sintomas sistêmicos. Cerca de 80% têm doença em estágio III ou IV ao diagnóstico, frequentemente com envolvimento da medula óssea. Apenas cerca de 10% apresentam doença nodal ou extranodal localizada.

Cerca de 30% dos pacientes experimentam o que os médicos chamam de "sintomas B"—febres, suores noturnos intensos ou perda de peso significativa (mais de 10% do peso corporal em 6 meses). Mais pacientes relatam fadiga do que esses sintomas específicos. Felizmente, a maioria tem bom estado de desempenho (escore ECOG de 0 ou 1 em uma escala de 0-5, em que números mais altos indicam maior incapacidade).

Outros achados comuns ao diagnóstico incluem linfadenopatia volumosa (massas ≥10 cm) em aproximadamente 25% dos pacientes, e níveis elevados de lactato desidrogenase em menos da metade deles. O envolvimento do sistema nervoso central é raro na apresentação inicial, mas está associado a sobrevida muito curta quando ocorre.

O linfoma de células do manto tem várias apresentações características que os pacientes devem conhecer:

Alguns pacientes apresentam células de linfoma circulantes que podem ser confundidas com leucemia linfocítica crônica. Os médicos usam estudos de citometria de fluxo para distinguir entre essas condições. As células do linfoma de células do manto são CD20-brilhante, geralmente CD23-negativas e CD200-negativas, enquanto as células de leucemia linfocítica crônica são CD20-fraca, CD23-positivas e CD200-positivas.

Outra apresentação incomum é a polipose linfomatosa do trato gastrointestinal. Pólipos podem envolver qualquer parte do estômago ao cólon, mas são mais frequentes no íleo distal e cólon. Os pacientes podem experimentar vários sintomas gastrointestinais, ou os pólipos podem ser detectados incidentalmente durante a endoscopia. Mesmo sem pólipos visíveis, o linfoma de células do manto frequentemente envolve o trato gastrointestinal, com biópsias cegas às vezes mostrando resultados positivos.

Alguns pacientes têm uma forma incomumente indolente (de crescimento lento) que tipicamente apresenta esplenomegalia (baço aumentado), envolvimento da medula óssea e células de linfoma circulantes sem linfadenopatia ou sintomas sistêmicos. Esses linfomas de células do manto "não nodais" são raros, tipicamente têm genes de imunoglobulina mutados, não expressam SOX11 e frequentemente não requerem terapia imediata.

Estadiamento e Sistemas de Prognóstico

O linfoma de células do manto é estadiado usando a classificação de Ann Arbor ou o sistema de classificação de Lugano. Quando exames PET de rotina são incorporados, pelo menos 80% dos pacientes têm doença em estágio III ou IV ao diagnóstico. Biópsias de medula óssea de rotina e biópsias gastrointestinais cegas podem aumentar a proporção de pacientes classificados como estágio IV.

Vários sistemas de prognóstico ajudam a prever resultados e guiar decisões de tratamento:

O Índice Prognóstico Internacional (IPI) usa cinco fatores adversos: idade ≥60 anos, estado de desempenho ECOG ≥2, LDH acima do normal, sítios extranodais ≥2 e estágio Ann Arbor III ou IV. Os pacientes são pontuados com base em quantos fatores apresentam (0-5).

O Índice Prognóstico Internacional para Linfoma de Células do Manto (MIPI) e sua versão simplificada foram desenvolvidos especificamente para esse linfoma. Eles usam uma fórmula que incorpora idade, estado de desempenho, nível de LDH e contagem de glóbulos brancos para classificar o prognóstico como melhor, intermediário ou pior. Esses índices são às vezes usados em decisões de tratamento e estratificação de ensaios clínicos.

Outros marcadores indicam doença de muito alto risco, incluindo variantes blastoide e pleomórfica, índice Ki-67 maior que 30%, e mutação ou deleção de TP53. Essas características estão todas associadas a resultados de tratamento ruins e frequentemente indicam necessidade de terapia intensiva. O índice Ki-67 foi combinado com MIPI para criar um MIPI biológico para prognóstico ainda mais preciso.

Técnicas emergentes, como medição quantitativa de DNA tumoral circulante e monitoramento de doença residual mensurável após o tratamento, podem permitir melhor identificação de pacientes com prognósticos particularmente bons ou ruins.

Abordagens de Tratamento

Nem todos os pacientes com linfoma de células do manto requerem terapia imediata. Um subgrupo pode ser observado com segurança inicialmente—uma abordagem chamada "observação vigilante". Pacientes que tipicamente se qualificam para observação incluem aqueles com esplenomegalia, envolvimento da medula óssea e células de linfoma circulantes sem linfadenopatia, bem como aqueles com apresentação nodal mas doença de baixo volume e sem sintomas.

Estudos descreveram pacientes observados sem terapia inicial que eram mais jovens, menos propensos a apresentar doença avançada, sintomas sistêmicos, desidrogenase lática (DHL) elevada, morfologia não clássica, índice de Ki-67 alto ou escores altos no Índice Prognóstico Internacional (IPI). Esses pacientes tiveram melhor sobrevida global e responderam bem ao tratamento quando eventualmente necessário.

As decisões de tratamento geralmente dividem os pacientes em dois grupos:

Pacientes mais jovens e saudáveis, candidatos ao transplante autólogo de células-tronco consolidativo, normalmente recebem esquemas de quimioterapia intensiva seguidos pelo transplante. Dados retrospectivos mostram que o R-CHOP isolado resulta em menor sobrevida livre de progressão do que a quimioterapia seguida de transplante. No entanto, os resultados não diferiram entre o R-CHOP seguido de transplante e regimes iniciais mais intensivos, como o R-hiper-CVAD seguido de transplante.

O estudo nórdico MCL2 utilizou ciclos alternados de CHOP em dose intensa e citarabina em alta dose antes do transplante, alcançando sobrevida livre de eventos superior a 60% em 5 anos, sem relatos de recidivas após 5 anos. No entanto, pacientes com escores altos no MIPI (Índice Prognóstico do Linfoma de Manto) e expressão alta de Ki-67 tiveram apenas 23% de sobrevida global em 10 anos, comparados a 70% para aqueles com escores baixos/intermediários.

Estudos europeus confirmaram melhores resultados quando a quimioterapia inicial continha citarabina em comparação com o R-CHOP isolado. A significância clínica de alcançar negatividade da doença residual mensurável está sendo ativamente estudada.

Para pacientes não candidatos ao transplante, o R-CHOP demonstrou superioridade sobre rituximabe-fludarabina-ciclofosfamida. O acompanhamento de longo prazo (mediana de 7,6 anos) confirmou essa superioridade, e a randomização subsequente mostrou que a manutenção com rituximabe foi superior à manutenção com interferon.

Modificações nos esquemas padrão mostraram benefícios: a substituição de vincristina por bortezomibe no R-CHOP melhorou a taxa de resposta completa (53% vs. 42%), a duração da resposta completa (42 vs. 18 meses) e a sobrevida global mediana (90 vs. 55 meses). Dois estudos mostraram melhores taxas de resposta e maior sobrevida livre de progressão com bendamustina-rituximabe do que com R-CHOP, embora a adição de bortezomibe ao bendamustina-rituximabe não tenha mostrado benefício.

Um grande ensaio randomizado em pacientes ≥65 anos comparou bendamustina-rituximabe com ou sem ibrutinibe, com os respondedores recebendo manutenção com rituximabe. O regime contendo ibrutinibe prolongou a sobrevida livre de progressão (mediana de 81 vs. 53 meses) e o tempo até o próximo tratamento, mas não a sobrevida global.

A terapia de manutenção com rituximabe melhora significativamente os resultados. No estudo europeu Mantle Cell Lymphoma Elderly, a manutenção com rituximabe resultou em maior sobrevida livre de progressão mediana (5,4 vs. 1,9 anos) e sobrevida global (9,8 vs. 7,1 anos) em comparação com a manutenção com interferon.

Novas Opções de Tratamento

Pesquisas recentes exploraram regimes "livres de quimioterapia" — embora esse termo seja um tanto enganoso, pois esses agentes ainda são químicos e biológicos, apenas direcionando componentes celulares diferentes da quimioterapia tradicional. Essas abordagens visam manter a eficácia enquanto reduzem os efeitos colaterais.

Um estudo tratou 38 pacientes com lenalidomida inicial mais rituximabe, alcançando uma taxa de resposta de 92% com 64% de respostas completas. A sobrevida livre de progressão em 2 anos foi de 85%, e a sobrevida global em 2 anos foi de 97% — resultados notáveis para esse linfoma historicamente de difícil tratamento.

Outro estudo norte-americano combinou ibrutinibe e rituximabe em 50 pacientes, mostrando atividade promissora. Essas abordagens inovadoras representam avanços significativos além dos regimes tradicionais de quimioterapia e oferecem esperança para melhores resultados com perfis de efeitos colaterais potencialmente melhores.

O cenário do tratamento continua a evoluir rapidamente, com numerosos ensaios clínicos investigando novos agentes direcionados, terapias combinadas e abordagens imunoterapêuticas. Os pacientes devem discutir se a participação em ensaios clínicos pode ser apropriada para sua situação.

Limitações do Conhecimento Atual

Apesar dos avanços significativos, importantes limitações permanecem em nossa compreensão do linfoma de manto. O mecanismo preciso de transformação celular e aquisição de autonomia proliferativa não é totalmente compreendido. Embora tenhamos identificado inúmeras alterações genéticas, como essas interagem para impulsionar a doença requer mais pesquisa.

Os fatores de risco para desenvolver linfoma de manto permanecem mal definidos em comparação com outros linfomas. O marcante desequilíbrio de gênero (predominância de 70% em homens) não é bem explicado pela compreensão atual da doença.

As abordagens de tratamento continuam a evoluir, e o sequenciamento ideal das terapias disponíveis não está firmemente estabelecido. O papel do monitoramento da doença residual mensurável na orientação das decisões de tratamento precisa de mais validação por meio de ensaios clínicos.

Embora a sobrevida tenha melhorado significativamente com as terapias modernas, o linfoma de manto permanece incurável para a maioria dos pacientes, e a recidiva é comum. O desenvolvimento de estratégias para prevenir recidivas e tratar a doença resistente representa um importante foco contínuo de pesquisa.

Recomendações para Pacientes

Se você ou um ente querido recebeu o diagnóstico de linfoma de manto, aqui estão recomendações importantes baseadas nas evidências atuais:

1. Busque atendimento especializado: Como o linfoma de manto é raro e complexo, o tratamento em um centro com expertise no manejo de linfomas é crucial. Hematopatologistas com experiência específica em linfoma podem garantir diagnóstico e classificação precisos.
2. Compreenda as características específicas da sua doença: Pergunte ao seu médico sobre seu índice de Ki-67, subtipo citológico, escore MIPI e quaisquer resultados de testes genéticos. Esses fatores influenciam significativamente as decisões de tratamento e o prognóstico.
3. Discuta todas as opções de tratamento: Dependendo da sua idade, saúde geral e características da doença, as opções de tratamento variam desde observação ("vigiar e esperar") até quimioterapia intensiva com transplante de células-tronco e novas terapias direcionadas. Cada abordagem tem benefícios, riscos e implicações diferentes.
4. Considere ensaios clínicos: Dada a rápida evolução das opções de tratamento, perguntar sobre ensaios clínicos apropriados pode fornecer acesso a novas terapias promissoras ainda não amplamente disponíveis.
5. Aborde as necessidades de cuidados de suporte: O linfoma e seus tratamentos podem causar fadiga, desafios nutricionais e sofrimento emocional. O cuidado integral deve abordar esses aspectos juntamente com a terapia direcionada ao câncer.
6. Planeje o acompanhamento de longo prazo: Mesmo após o tratamento inicial bem-sucedido, o monitoramento regular é essencial para detectar potencial recorrência precocemente e gerenciar quaisquer efeitos de longo prazo do tratamento.

Lembre-se de que as decisões de tratamento devem ser individualizadas com base nas características específicas da sua doença, saúde geral, preferências pessoais e objetivos terapêuticos. Não hesite em buscar segundas opiniões se tiver dúvidas sobre seu plano de tratamento.

Informações da Fonte

Título do Artigo Original: Linfoma de Manto
Autores: James O. Armitage, M.D., e Dan L. Longo, M.D.
Publicação: The New England Journal of Medicine, 30 de junho de 2022
DOI: 10.1056/NEJMra2202672

Este artigo de linguagem acessível é baseado em pesquisa revisada por pares originalmente publicada no The New England Journal of Medicine. Mantém todos os achados significativos, pontos de dados e informações clínicas da revisão científica original, tornando o conteúdo acessível a pacientes e cuidadores.