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Compreendendo o Mesotelioma Pleural Maligno: Causas, Tratamentos e Novas Perspectivas
Sumário
- Introdução: O que é Mesotelioma Pleural Maligno?
- Causas do Mesotelioma
- Tipos e Características Moleculares do Mesotelioma
- Sintomas e Diagnóstico
- Estadiamento e Prognóstico
- Opções Atuais de Tratamento
- O Futuro do Tratamento do Mesotelioma
- Implicações Clínicas para Pacientes
- Limitações do Conhecimento Atual
- Recomendações para Pacientes
- Informações da Fonte
Introdução: O que é Mesotelioma Pleural Maligno?
O mesotelioma pleural maligno é um câncer agressivo que se desenvolve no revestimento dos pulmões (pleura). Representa 90% de todos os casos de mesotelioma e costuma ser diagnosticado em estágios avançados. Infelizmente, apenas 5 a 10% dos pacientes sobrevivem após cinco anos do diagnóstico. Embora a exposição ao amianto seja a principal causa, outros fatores de risco, como mutações genéticas, vêm ganhando destaque.
Nos Estados Unidos, houve uma redução na mortalidade, de 14 para 11 óbitos por milhão de habitantes entre 2000 e 2015, graças a práticas laborais mais seguras. No entanto, o Reino Unido ainda registra 77 mortes por milhão. Apesar dos avanços na prevenção, o tratamento evoluiu pouco. Esta revisão analisa por que as terapias atuais têm eficácia limitada e explora novas abordagens promissoras, como a imunoterapia.
Causas do Mesotelioma
A exposição ao amianto é responsável pela maioria dos casos de mesotelioma. Um estudo pioneiro realizado na África do Sul na década de 1960 constatou que todos os 33 pacientes analisados haviam tido exposição significativa ao amianto. O material foi amplamente utilizado por sua resistência ao fogo e durabilidade, mas muitos países hoje o proíbem devido à sua associação com o câncer. A mineração ainda persiste na Rússia (710.200 toneladas métricas em 2017), no Cazaquistão (192.700 toneladas) e no Brasil (135.000 toneladas), com exportações para países de alto consumo, como Índia (318.000 toneladas) e China (235.000 toneladas).
A doença tem um período de latência de 20 a 50 anos. Embora as fibras de amianto e a inflamação crônica desencadeiem o câncer, os mecanismos exatos ainda não são totalmente compreendidos. Espécies reativas de oxigênio danificam o DNA, provocando mutações. Fatores genéticos também desempenham um papel:
- Mutações germinativas (alterações hereditárias no DNA) ocorrem em mais de 10% dos pacientes
- Mutações no gene BAP1 aceleram o desenvolvimento do mesotelioma em camundongos e humanos
- Defeitos nos genes de reparo do DNA PALB2 e BRCA1/2 aumentam o risco
Tipos e Características Moleculares do Mesotelioma
Há três subtipos principais, com prognósticos distintos:
- Mesotelioma epitelioide (50-60% dos casos): Melhor perspectiva de sobrevida
- Mesotelioma sarcomatoide (10%): Altamente invasivo e resistente ao tratamento
- Mesotelioma bifásico (30-40%): Combinação dos dois subtipos
Pesquisas recentes indicam que esses subtipos formam um espectro contínuo, e não categorias estanques. A análise molecular revela mutações frequentes em genes supressores de tumor:
- BAP1 (ausente em 60% dos casos epitelioides)
- CDKN2A
- NF2
- SETD2
A perda de BAP1 está associada a alterações pré-malignas, sugerindo oportunidades para intervenção precoce.
Sintomas e Diagnóstico
A maioria dos pacientes busca ajuda tardiamente devido ao crescimento inicial lento do tumor. Os principais sintomas incluem:
- Falta de ar (devido ao acúmulo de líquido ou restrição pulmonar)
- Dor torácica (indica invasão tumoral)
- Fadiga, perda de peso e suores noturnos
O diagnóstico envolve exames de imagem e análise de tecidos:
Etapa 1: Tomografia computadorizada de tórax, eventualmente complementada por PET-CT ou ressonância magnética para maior detalhamento.
Etapa 2: Análise do líquido pleural ou biópsia. A biópsia é mais confiável para tipos sarcomatoides.
Etapa 3: Testes de imuno-histoquímica com marcadores como:
- Positivos: Calretinina, antígeno do tumor de Wilms 1
- Negativo: Fator de transcrição tireoidiano 1 (para excluir câncer de pulmão)
A perda da marcação nuclear de BAP1 auxilia no diagnóstico em 60% dos casos epitelioides.
Estadiamento e Prognóstico
O sistema TNM mais recente da International Association for the Study of Lung Cancer (8ª edição) classifica o câncer com base em:
- Tamanho e invasão do tumor (T)
- Envolvimento de linfonodos (N)
- Metástases (M)
No entanto, o estadiamento tem limitações. Estudos de autópsia revelam disseminação oculta para:
- Linfonodos (53% dos casos)
- Fígado (32%)
- Osso (14%)
- Cérebro (3%)
O subtipo histológico influencia significativamente a sobrevida, mas não é considerado no estadiamento TNM. Pacientes com subtipo epitelioide geralmente sobrevivem mais que os com subtipo sarcomatoide.
Opções Atuais de Tratamento
O tratamento depende do estágio do câncer, do subtipo e do estado geral de saúde do paciente. Todas as abordagens incluem manejo dos sintomas.
Manejo do Derrame Pleural
A drenagem do líquido pleural alivia a falta de ar. Opções:
- Drenagem temporária + administração de talco (taxa de sucesso similar à cirurgia)
- Cateteres de permanência
- Cirurgia (maior risco de complicações)
Cirurgia
A cirurgia visa remover o tumor visível, mas não é curativa. Quatro abordagens:
- Pleurectomia parcial: Remove parte da pleura
- Pleurectomia/decorticação: Remove a pleura afetada
- Pleurectomia/decorticação estendida: Inclui remoção do diafragma e pericárdio
- Pneumonectomia extrapleural: Remove pulmão, pleura, diafragma e pericárdio
O estudo MARS mostrou sobrevida menor com cirurgia radical (14,4 vs. 19,5 meses sem cirurgia). O estudo MARS2, em andamento, testa cirurgia menos radical combinada com quimioterapia.
Radioterapia
Não há benefício comprovado na sobrevida. O estudo SAKK 17/04 não encontrou melhora na sobrevida livre de recidiva após cirurgia. A radioterapia é às vezes usada para prevenir invasão do trajeto de biópsia, mas dois grandes estudos (PIT e SMART) não mostraram benefício.
Campos de Tratamento de Tumor
Este dispositivo aprovado pela FDA utiliza campos elétricos associados à quimioterapia. Foi aprovado com base em um estudo de fase 2 (sem grupo controle), portanto sua eficácia real permanece incerta.
Terapia Sistêmica
Quimioterapia de primeira linha: Cisplatina + pemetrexedo aumenta a sobrevida para 12,1 meses vs. 9,3 meses com cisplatina isolada (estudo EMPHACIS). A adição de bevacizumabe (estudo MAPS) estendeu a sobrevida para 18,8 meses, mas aumentou os efeitos colaterais.
Avanço na imunoterapia: Nivolumabe + ipilimumabe melhorou a sobrevida para 18,1 meses vs. 14,1 meses com quimioterapia (aprovado pela FDA em 2020). Para doença recidivada, nivolumabe isolado aumentou a sobrevida em 3 meses vs. placebo (estudo CONFIRM).
O Futuro do Tratamento do Mesotelioma
Áreas-chave de pesquisa incluem:
- Combinações de imunoterapia (por exemplo, inibidores de checkpoint)
- Terapias de manutenção após quimioterapia inicial
- Estudos com quimioterapia com vinorelbina (resultados esperados em 2021)
- Direcionamento de BAP1 e outras vias genéticas
Compreender a heterogeneidade molecular do mesotelioma pode viabilizar tratamentos personalizados.
Implicações Clínicas para Pacientes
Estas descobertas significam:
- A imunoterapia (nivolumabe + ipilimumabe) é agora uma opção de primeira linha com benefícios comprovados na sobrevida
- O papel da cirurgia é incerto—busque segundas opiniões para indicações cirúrgicas
- Testes genéticos podem revelar riscos hereditários (mutações no BAP1)
- Estudos clínicos oferecem acesso a terapias emergentes
Discuta sempre a toxicidade do tratamento; por exemplo, bevacizumabe combinado com quimioterapia aumenta os efeitos colaterais, apesar de ganhos modestos na sobrevida.
Limitações do Conhecimento Atual
Lacunas críticas persistem:
- Nenhuma assinatura mutacional específica do amianto foi identificada
- Os sistemas de estadiamento não detectam metástases ocultas encontradas em autópsias
- Estudos cirúrgicos subdimensionados (MARS teve apenas 50 participantes)
- Dados de longo prazo sobre imunoterapia ainda estão pendentes
- Biomarcadores como PD-L1 não preveem resposta ao tratamento
A heterogeneidade molecular torna tratamentos padronizados ineficazes.
Recomendações para Pacientes
Com base nas evidências atuais:
- Confirme o diagnóstico com biópsia e teste para BAP1
- Discuta a imunoterapia como tratamento de primeira linha, se elegível
- Procure centros de alto volume para estadiamento preciso
- Considere estudos clínicos para acesso a novas terapias
- Aborde os sintomas precocemente: Gerencie falta de ar e dor de forma proativa
- Aconselhamento genético: Se houver histórico familiar sugestivo da síndrome relacionada a BAP1
Para doença recidivada, as opções incluem retratamento com platina-pemetrexedo ou vinorelbina.
Informações da Fonte
Título do Artigo Original: Perspectives on the Treatment of Malignant Pleural Mesothelioma
Autores: Sam M. Janes, M.D., Ph.D., Doraid Alrifai, M.D., Ph.D., e Dean A. Fennell, M.D., Ph.D.
Revista: The New England Journal of Medicine
Data de Publicação: 23 de setembro de 2021
DOI: 10.1056/NEJMra1912719
Este artigo, de linguagem acessível, baseia-se em pesquisa revisada por pares da publicação original.