Esta revisão abrangente examina o mesotelioma pleural maligno, um câncer agressivo causado principalmente pela exposição ao amianto, com taxa de sobrevida em cinco anos de apenas 5% a 10%. Os principais achados incluem o sucesso limitado da cirurgia e da radioterapia, a recente aprovação pela FDA de combinações de imunoterapia que aumentam a sobrevida para 18,1 meses e os desafios persistentes devido à complexidade tumoral. O artigo detalha métodos diagnósticos, limitações do tratamento e direções emergentes de pesquisa, enfatizando que a prevenção por meio da evitação do amianto permanece crucial.

Compreendendo o Mesotelioma Pleural Maligno: Causas, Diagnóstico e Avanços no Tratamento

Sumário

• Introdução
• Causas do Mesotelioma Pleural Maligno
• Tipos e Características Moleculares do Mesotelioma
• Sintomas e Apresentação Clínica
• Diagnóstico do Mesotelioma Pleural Maligno
• Estadiamento do Mesotelioma
• Opções Atuais de Tratamento
• Direções Futuras no Tratamento do Mesotelioma
• Principais Achados da Revisão
• Implicações Clínicas para Pacientes
• Limitações da Pesquisa Atual
• Recomendações para Pacientes
• Informações da Fonte

Introdução

O mesotelioma pleural maligno é um câncer agressivo que se desenvolve nas pleuras — membranas protetoras que revestem os pulmões. Essa doença responde por 90% de todos os casos de mesotelioma e costuma ser diagnosticada em estágios avançados, resultando em baixas taxas de sobrevida. A taxa de sobrevida em cinco anos permanece alarmantemente baixa, em apenas 5% a 10%.

A exposição ao amianto é o principal fator de risco, causando uma doença com longo período de latência de 20 a 50 anos. Embora os esforços de prevenção tenham reduzido os casos em países ocidentais (as mortes nos EUA caíram de 14 para 11 por milhão entre 2000 e 2015), o Reino Unido ainda registra altas taxas de 77 mortes por milhão. Infelizmente, esses avanços na prevenção não se traduziram em tratamentos novos e eficazes para pacientes já diagnosticados.

Esta revisão examina por que o mesotelioma tem sido tão desafiador de tratar, incluindo ensaios recentes de imunoterapia e como novos insights na biologia tumoral podem levar a terapias melhores. Os autores enfatizam que, apesar de décadas de pesquisa, os avanços no tratamento permanecem limitados para essa doença devastadora.

Causas do Mesotelioma Pleural Maligno

A exposição ao amianto é responsável pela grande maioria dos casos de mesotelioma. Um estudo pioneiro na década de 1960 na África do Sul confirmou pela primeira vez essa ligação, identificando 33 casos em que todos os pacientes tinham exposição significativa ao amianto. O amianto foi amplamente utilizado por ser resistente ao fogo, durável e barato, mas muitos países agora o baniram devido aos riscos de câncer.

Apesar das proibições, a mineração global continua, com 710.200 toneladas métricas extraídas na Rússia e 318.000 toneladas métricas utilizadas na Índia em 2017. Esse uso contínuo em economias em desenvolvimento significa que a exposição ao amianto permanece uma preocupação de saúde mundial. Embora o amianto seja a causa primária, outros fatores contribuem para o desenvolvimento do mesotelioma:

• Mutações germinativas (alterações genéticas herdadas) em genes como BAP1 aceleram o desenvolvimento do mesotelioma em 10% dos pacientes
• Inflamação crônica causada por fibras minerais persistentes no tecido pulmonar
• Espécies reativas de oxigênio que danificam o DNA
• Mutações em genes de reparo de DNA, como PALB2 e BRCA1/2

O processo exato de como o amianto causa câncer permanece incerto, embora estudos em camundongos e análises genéticas continuem a revelar novos insights sobre esses mecanismos complexos.

Tipos e Características Moleculares do Mesotelioma

O mesotelioma pleural maligno não é uma doença uniforme, mas possui subtipos distintos com diferentes características e desfechos. Tradicionalmente, três tipos principais eram reconhecidos:

• Mesotelioma epitelioide (50% a 60% dos casos): a forma mais comum, com melhor prognóstico
• Mesotelioma sarcomatoide (10% dos casos): altamente agressivo e resistente aos tratamentos
• Mesotelioma bifásico (30% a 40% dos casos): uma mistura dos outros dois tipos

Pesquisas recentes mostram que esses subtipos existem em um espectro, em vez de categorias completamente separadas. Estudos moleculares revelam que tumores de mesotelioma frequentemente apresentam mutações em genes supressores de tumor, incluindo:

• BAP1 (mutado em 60% dos casos epitelioides)
• CDKN2A
• NF2
• SETD2

Essa complexidade genética explica por que tratamentos “padronizados” frequentemente falham. Pesquisadores também identificaram um possível estado pré-maligno, semelhante ao câncer de mama ou cervical em estágio inicial, particularmente ligado a mutações no gene BAP1, o que pode abrir novas oportunidades de prevenção.

Sintomas e Apresentação Clínica

A maioria dos pacientes não apresenta sintomas até que o mesotelioma esteja avançado, devido ao seu padrão de crescimento lento. Quando os sintomas aparecem, eles tipicamente incluem:

• Dispneia (causada por acúmulo de líquido ou tumores comprimindo os pulmões)
• Dor torácica (indicando invasão tumoral nas paredes torácicas)
• Fadiga e fraqueza
• Perda de apetite e perda de peso
• Suores noturnos
• Mal-estar geral

Esses sintomas tendem a piorar com a progressão da doença. O longo período de latência entre a exposição ao amianto e o início dos sintomas (20 a 50 anos) significa que muitos pacientes não conectam seus sintomas à exposição ocorrida décadas antes.

Diagnóstico do Mesotelioma Pleural Maligno

O diagnóstico do mesotelioma requer múltiplas abordagens. Os médicos tipicamente iniciam com exames de imagem:

• Tomografias computadorizadas com contraste: exame de primeira escolha para tórax e abdome superior
• PET-CT: útil quando os resultados da TC são inconclusivos, mas pode confundir inflamação com câncer
• Ressonância magnética: fornece visualização detalhada da invasão de tecidos moles

Se a imagem sugere mesotelioma, uma biópsia tecidual é essencial para confirmação. Os métodos diagnósticos incluem:

• Biópsia pleural (método mais confiável)
• Análise do líquido pleural (funciona melhor para o subtipo epitelioide)
• Procedimentos invasivos, como mediastinoscopia, quando necessário

Os patologistas usam colorações especiais para identificar células de mesotelioma ao microscópio. Os principais marcadores diagnósticos incluem:

• Marcadores mesoteliais positivos: calretinina, citoqueratina 5/6, antígeno do tumor de Wilms 1
• Ausência de marcadores de adenocarcinoma: fator de transcrição tireoidiano 1, antígeno carcinoembrionário
• Perda da coloração nuclear de BAP1 (em 60% dos casos epitelioides)

Infelizmente, biomarcadores sanguíneos não se mostraram confiáveis para diagnóstico ou monitoramento da eficácia do tratamento.

Estadiamento do Mesotelioma

O estadiamento determina quão longe o câncer se espalhou, usando o sistema TNM (Tamanho do Tumor, envolvimento de Nódulos, Metástases). O sistema TNM mais recente da International Association for the Study of Lung Cancer (8ª edição) categoriza a progressão como:

• Doença pleural localizada (estágio inicial)
• Disseminação para linfonodos
• Metástase à distância (estágio avançado)

Entretanto, o estadiamento do mesotelioma é particularmente desafiador. Estudos de autópsia mostram que 53% dos pacientes tinham envolvimento linfonodal, 58% tinham invasão cardíaca/pericárdica e 24% tinham disseminação abdominal — achados frequentemente não detectados pelos exames iniciais. O sistema TNM também não considera fatores prognósticos críticos, como:

• Subtipo histológico (epitelioide vs. sarcomatoide)
• Características moleculares do tumor
• Idade do paciente e saúde geral

Essa limitação torna difícil um prognóstico preciso usando apenas o estadiamento, exigindo que os médicos considerem múltiplos fatores ao discutir a perspectiva com os pacientes.

Opções Atuais de Tratamento

O tratamento depende do estágio do câncer, tipo tumoral e saúde do paciente. Todas as abordagens devem incluir manejo de sintomas, embora o cuidado paliativo precoce não tenha melhorado a qualidade de vida no ensaio RESPECT-Meso. As estratégias atuais incluem:

Manejo do Derrame Pleural

A maioria dos pacientes necessita de drenagem do acúmulo de líquido (derrame pleural). As opções incluem:

• Cateterização temporária com administração de talco (taxa de sucesso similar à cirurgia)
• Cateteres de permanência
• Procedimentos cirúrgicos, como pleurectomia parcial (maiores taxas de complicação)

As opções cirúrgicas requerem internações mais longas (5 a 10 dias) comparadas à drenagem por cateter (1 a 2 dias).

Abordagens Cirúrgicas

A cirurgia visa remover tumores visíveis, mas não é curativa. As opções variam de menos a mais extensas:

1. Pleurectomia parcial: remove parte do tumor e maneja o líquido
2. Pleurectomia-decorticação: remove a pleura afetada do pulmão
3. Pleurectomia-decorticação estendida: adiciona remoção do pericárdio e diafragma
4. Pneumonectomia extrapleural: remove pulmão, pleura, pericárdio e diafragma

A pneumonectomia extrapleural radical tem sobrevida mediana de 18 meses e 14% de sobrevida em cinco anos. O ensaio MARS mostrou sobrevida mais curta com cirurgia (14,4 meses) versus sem cirurgia (19,5 meses). O ensaio MARS2 em andamento está comparando pleurectomia-decorticação estendida mais quimioterapia versus quimioterapia isolada para esclarecer o papel da cirurgia.

Radioterapia

A radioterapia não demonstrou benefícios de sobrevida em ensaios randomizados. Estudos-chave incluem:

• SAKK 17/04: nenhuma melhora na sobrevida livre de recidiva após cirurgia
• Ensaios PIT e SMART: não mostraram benefício na prevenção da invasão da parede torácica

Técnicas mais recentes, como radioterapia de intensidade modulada e terapia com prótons, estão sendo estudadas para reduzir efeitos colaterais. O ensaio SYSTEMS-2 está avaliando a radioterapia para controle da dor.

Campos de Tratamento de Tumor

Esta abordagem aprovada pela FDA utiliza campos elétricos combinados com quimioterapia. A aprovação foi baseada em um estudo de fase 2 mostrando atividade no mesotelioma epitelioide, embora dados randomizados confirmando benefícios ainda estejam faltando.

Terapias Sistêmicas

Os avanços no tratamento têm sido limitados. Estudos marcantes incluem:

• Ensaio EMPHACIS (2004): primeiro regime aprovado pela FDA (cisplatina + pemetrexede) melhorou a sobrevida de 9,3 para 12,1 meses
• Ensaio MAPS: adicionou bevacizumabe à quimioterapia, aumentando a sobrevida para 18,8 meses versus 16,1 meses
• Ensaio CheckMate 743: imunoterapia com nivolumabe + ipilimumabe mostrou sobrevida de 18,1 meses versus 14,1 meses com quimioterapia
• Ensaio CONFIRM: nivolumabe isolado melhorou a sobrevida em pacientes com recidiva em 3 meses versus placebo

A imunoterapia é agora o único novo tratamento aprovado pela FDA desde 2004. Para pacientes que respondem inicialmente à quimioterapia, o retratamento com platina-pemetrexede ou vinorelbina pode ser opção posteriormente.

Direções Futuras no Tratamento do Mesotelioma

A pesquisa está explorando várias áreas promissoras:

• Combinações de imunoterapia: ampliando o sucesso de nivolumabe+ipilimumabe
• Terapias-alvo: com foco em BAP1 e outras vias de mutação
• Intervenção precoce: direcionada a lesões pré-malignas em pacientes de alto risco
• Terapias de manutenção: gencitabina após quimioterapia inicial
• Técnicas aprimoradas de radioterapia: reduzindo danos ao tecido saudável

A descoberta de um estágio pré-maligno de “carcinoma in situ” semelhante a outros cânceres oferece novas oportunidades de prevenção. Os avanços genéticos também podem levar a tratamentos personalizados baseados em perfis moleculares tumorais.

Principais Achados da Revisão

Esta análise da pesquisa sobre mesotelioma revela vários fatos críticos:

• A sobrevida em cinco anos permanece em 5% a 10%, apesar de décadas de pesquisa
• A exposição ao amianto causa >90% dos casos, com latência de 20 a 50 anos
• Existem três subtipos histológicos: epitelioide (50% a 60%), bifásico (30% a 40%), sarcomatoide (10%)
• Mutações germinativas (BAP1, BRCA) aceleram o desenvolvimento em 10% dos pacientes
• A cirurgia não demonstra benefício claro de sobrevida (estudo MARS: 14,4 vs 19,5 meses)
• A combinação de imunoterapia (nivolumabe+ipilimumabe) estende a sobrevida para 18,1 meses
• Mais de 50% dos pacientes nos EUA nunca recebem quimioterapia devido à idade/comorbidades
• Autópsias revelam 53% de disseminação linfonodal, 58% cardíaca e 24% abdominal não detectadas por exames de imagem

Implicações Clínicas para Pacientes

Esses achados têm significado direto para os pacientes:

• O diagnóstico precoce é desafiador devido ao longo período de latência
• As opções de tratamento são limitadas e dependem do subtipo histológico
• A imunoterapia representa um avanço significativo, mas não é eficaz para todos
• O cuidado paliativo é essencial para o manejo dos sintomas
• A prevenção através da evitação do amianto continua sendo a estratégia mais eficaz