Compreendendo os Tumores Neuroendócrinos Pulmonares: Um Guia Abrangente para Pacientes

Sumário

• Introdução aos Tumores Neuroendócrinos Pulmonares
• Como Esta Pesquisa Foi Conduzida
• Qual a Frequência Destes Tumores?
• Tipos e Graus dos Tumores Neuroendócrinos Pulmonares
• Lesões Precursoras
• Sintomas e Características Clínicas
• Como Estes Tumores São Estadiados
• Características Moleculares e Biológicas
• Abordagens Diagnósticas
• Opções de Tratamento
• O Que Isso Significa para os Pacientes
• Limitações do Estudo
• Recomendações para Pacientes
• Informações da Fonte

Introdução aos Tumores Neuroendócrinos Pulmonares

Os tumores neuroendócrinos pulmonares (TNEPs) são um grupo de cânceres raros que se originam de células especializadas chamadas células neuroendócrinas. Essas células apresentam características tanto de células nervosas quanto de células produtoras de hormônios e, nos pulmões, são conhecidas como células de Kulchitsky ou células argentafins.

Esses tumores foram descritos pela primeira vez no início do século XX por Siegfried Oberndorfer, que observou que tendem a crescer mais lentamente do que os cânceres típicos. O pulmão é a segunda localização mais comum para tumores neuroendócrinos no corpo, após o trato gastrointestinal. Os TNEPs representam cerca de 25% de todos os tumores neuroendócrinos e aproximadamente 1-2% de todos os cânceres de pulmão, embora alguns especialistas acreditem que possam chegar a 20% dos casos de câncer pulmonar.

O que torna esses tumores particularmente desafiadores é sua grande variabilidade. Eles variam de tumores de crescimento muito lento e menos agressivos a cânceres extremamente agressivos que se espalham rapidamente. Essa ampla gama de comportamentos significa que o diagnóstico e a classificação precisos são essenciais para determinar a abordagem terapêutica adequada e prever os resultados.

Como Esta Pesquisa Foi Conduzida

Este artigo é baseado em uma revisão sistemática da literatura médica disponível publicada entre 1981 e 2020. Os pesquisadores iniciaram a busca em bancos de dados médicos usando palavras-chave específicas relacionadas a tumores neuroendócrinos pulmonares.

Inicialmente, identificaram 103 estudos potencialmente relevantes. Após aplicar critérios rigorosos—incluindo a exclusão de artigos não escritos em inglês e aqueles cujo texto completo não estava disponível—reduziram a lista para 78 estudos de alta qualidade, que foram minuciosamente analisados para esta revisão abrangente.

A equipe de pesquisa incluiu especialistas de várias áreas médicas, como cirurgia torácica, medicina interna, cirurgia cardiovascular, anestesiologia e ginecologia, reunindo expertise diversificada para fornecer um panorama completo desses tumores complexos.

Qual a Frequência Destes Tumores?

Os tumores neuroendócrinos pulmonares são considerados cânceres raros. As taxas de incidência variam conforme o tipo específico de tumor:

• Os carcinoides pulmonares têm uma incidência de 0,2 a 2 casos por 100.000 pessoas tanto nos Estados Unidos quanto na União Europeia
• Pesquisas mostraram um aumento alarmante na incidência de até 6% ao ano para TNEPs
• Um estudo norte-americano entre 2004 e 2014 encontrou um aumento anual de 7% nos casos de TNEP
• Outro estudo norte-americano mostrou que a incidência aumentou de 1,09 por 100.000 em 1990 para 5,25 por 100.000 em 2004

Este aumento parece ser impulsionado principalmente por mais casos de tumores carcinoides em vez dos tipos mais agressivos. Os tumores pulmonares no total consistem em 75-80% de tumores neuroendócrinos, com a seguinte distribuição:

• 1-2% são tumores carcinoides
• 3% são carcinoma neuroendócrino de grandes células (CNGCP)
• 15-20% são câncer de pulmão de pequenas células (CPPC)

Os carcinoides pulmonares geralmente aparecem entre a 4ª e a 6ª década de vida, com uma idade média de 45 anos. Curiosamente, são os tumores primários de pulmão mais comuns em crianças e adolescentes. Diferentemente de outros cânceres de pulmão, o tabagismo não é um fator de risco significativo para tumores carcinoides, embora esteja fortemente associado ao CPPC e ao CNGCP.

Os carcinoides típicos são cerca de 10 vezes mais comuns que os atípicos, mas os carcinoides atípicos metastatizam em 50% dos casos. Aproximadamente 28% dos pacientes com TNEPs apresentam metástases síncronas (disseminação cancerígena detectada ao mesmo tempo que o tumor primário) no momento do diagnóstico.

Tipos e Graus dos Tumores Neuroendócrinos Pulmonares

A Organização Mundial da Saúde (OMS) estabeleceu um sistema de classificação que agrupa os tumores neuroendócrinos pulmonares em quatro categorias principais com base em características microscópicas específicas:

Carcinoide Típico (CT): São tumores com aparência carcinoide ao microscópio, com menos de 2 divisões celulares (mitoses) por área de 2 mm² (equivalente a 10 campos de alta potência do microscópio), sem necrose (tecido morto) e tamanho de 0,5 cm ou maior.

Carcinoide Atípico (CA): Apresentam morfologia carcinoide, mas com 2-10 mitoses por 2 mm² ou presença de necrose (tipicamente em padrão pontilhado).

Carcinoma Neuroendócrino de Grandes Células (CNGCP): Mostram padrões neuroendócrinos (agregados organoides, paliçadas, células trabeculares) com alta taxa mitótica de mais de 11 por 2 mm² (mediana de 70), frequentemente com grandes áreas de necrose. As células são grandes com baixa relação núcleo-citoplasma.

Câncer de Pulmão de Pequenas Células (CPPC): Consistem em células pequenas com citoplasma escasso, cromatina finamente granular, nucléolos ausentes e taxa mitótica muito alta (mediana de 80 por 2 mm²) com zonas frequentes de necrose extensa.

Em 2018, especialistas da OMS e da Agência Internacional de Pesquisa sobre o Câncer estabeleceram um sistema de gradação:

• G1: Carcinoma neuroendócrino bem diferenciado (carcinoide típico)
• G2: Carcinoma neuroendócrino moderadamente diferenciado (carcinoide atípico)
• G3: Carcinoma neuroendócrino pobremente diferenciado (inclui CNGCP e CPPC)

Alguns pesquisadores propuseram categorizar ainda mais os tumores neuroendócrinos de alto grau em três tipos com base em características moleculares: TNEPs primários agressivos de alto grau (70-75% do CPPC), TNEPs secundários de alto grau (20-25% dos TNEPs) e TNEPs indolentes (5% dos TNEPs, incluindo alguns carcinoides em mulheres e pacientes jovens).

Lesões Precursoras

Pesquisas sugerem que alguns TNEPs podem se desenvolver a partir de condições pré-existentes chamadas lesões precursoras. A mais reconhecida delas é a hiperplasia de células neuroendócrinas pulmonares, frequentemente encontrada em pacientes com doenças pulmonares crônicas como bronquiectasias, bronquiolite obliterante e doença pulmonar intersticial.

Em cerca de 25% dos casos de tumor carcinoide, os médicos encontram hiperplasia neuroendócrina no tecido pulmonar ao redor do tumor. Quando essa proliferação celular forma nódulos menores que 0,5 cm, é chamada de "tumorlete". Estes não mostram mitoses ou necrose ao microscópio e têm baixo índice Ki67 (um marcador de proliferação celular).

Outra condição chamada hiperplasia neuroendócrina celular difusa idiopática (HNECDI) envolve fibrose e pequenos agregados nodulares de células neuroendócrinas. Esta condição aparece mais frequentemente em mulheres e pacientes com bronquiolite obliterante. Cerca de 5% dos casos de carcinoide típico e atípico estão associados à neoplasia endócrina múltipla tipo 1 (NEM-1), uma síndrome genética.

Alguns tumores mostram "diferenciação multidirecional", significando que contêm diferentes tipos de células, como células produtoras de muco ou células escamosas, juntamente com os componentes neuroendócrinos, o que explica as formas mistas de TNEPs que às vezes ocorrem.

Sintomas e Características Clínicas

Os sintomas que os pacientes experimentam com TNEPs dependem da localização, tipo, tamanho e agressividade do tumor. As manifestações clínicas mais comuns dos tumores carcinoides incluem:

• Tosse
• Falta de ar (dispneia)
• Infecções respiratórias recorrentes
• Tosse com sangue (hemoptise)

Os TNEPs periféricos (aqueles mais distais nos pulmões) são geralmente assintomáticos e frequentemente descobertos acidentalmente durante exames de imagem por outros motivos. Com base em sua atividade hormonal, esses tumores se enquadram em duas categorias:

Tumores funcionantes (secretantes): Produzem hormônios ou precursores hormonais. Mais de 90% dos TNEPs são não funcionantes, mas quando secretam hormônios, podem causar síndromes específicas:

• Secreção de hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) levando à síndrome de Cushing
• Secreção de hormônio antidiurético (ADH) causando síndrome da secreção inadequada de hormônio antidiurético (SSIHAD)
• Secreção de serotonina levando à síndrome carcinoide

Tumores não funcionantes: Não produzem hormônios significativos.

Algumas síndromes paraneoplásicas (condições causadas pelo câncer, mas não por invasão tumoral direta) estão associadas aos TNEPs, incluindo síndrome miastênica de Lambert-Eton e síndrome cerebelar com encefalite límbica.

Como Estes Tumores São Estadiados

O estadiamento dos tumores neuroendócrinos pulmonares segue o mesmo sistema TNM usado para outros cânceres de pulmão, conforme recomendado pela 7ª edição da União Internacional para o Controle do Câncer/Comitê Americano Conjunto do Câncer (UICC/AJCC). Este sistema aplica-se a todos os tipos de TNEPs, incluindo carcinoide típico, carcinoide atípico, CNGCP e CPPC.

O sistema TNM avalia três aspectos:

• T (Tumor): Tamanho e extensão do tumor principal
• N (Linfonodos): Se o câncer se disseminou para linfonodos próximos
• M (Metástase): Se o câncer se disseminou para órgãos distantes

Este estadiamento é crucial porque ajuda a determinar as opções de tratamento e prever o prognóstico. Todos os tipos de TNEPs podem metastatizar para linfonodos e outros órgãos, embora a probabilidade varie significativamente conforme o tipo de tumor.

Características Moleculares e Biológicas

Compreender as características moleculares dos TNEPs tornou-se cada vez mais importante para o diagnóstico e tratamento. Marcadores imunológicos ajudam os médicos a diferenciar entre os tipos tumorais:

Os marcadores mais comumente utilizados incluem cromogranina A, sinaptofisina, CD56 e enolase neurônio-específica (ENE). O antígeno Ki-67 é particularmente útil para distinguir entre NETs bem diferenciados e pobremente diferenciados. Pesquisadores descobriram que considerar os níveis de Ki-67 juntamente com o índice mitótico e a presença de necrose leva a diagnósticos mais precisos.

Alguns estudos identificaram uma categoria de "carcinoide altamente proliferativo" com Ki-67 acima de 20%, mas índice mitótico abaixo de 10 por mm². Marcadores específicos por localização incluem TTF1 para tumores pulmonares, CDX2 para tumores intestinais e ISL e PAX8 para tumores pancreáticos e retais.

Estudos genéticos revelaram padrões importantes:

• O CPPC testa positivo para TTF1 em mais de 90% dos casos
• Mutações nos genes TP53 e RB1 ajudam a diferenciar subtipos de CNGCP
• A perda de RB1 ocorre em 80-100% dos NETs de alto grau
• Dois subtipos moleculares de CNGCP foram identificados: Tipo I com mutações em TP53 e STK11/KEAP1 (37% dos casos) e Tipo II com inativação de TP53 e RB1 (42% dos casos)

PD-L1, uma proteína que ajuda as células cancerígenas a evadir o sistema imunológico, está presente em 10,4% dos casos de CNGCP e 5,8% dos casos de CPPC, mas não em carcinoides brônquicos. Isso tem implicações importantes para os tratamentos de imunoterapia.

Outros marcadores promissores em estudo incluem citocinas CXCL-12 para carcinoides atípicos, stathmin-1 para tumores de alto grau, Nestin para diferenciar LCNEC de carcinoides e expressão do gene DLL3 em LCNEC e CPCNP (carcinoma de pulmão de células não pequenas).

Exames de sangue que mostram níveis baixos de 5-HIAA (um produto da degradação da serotonina) com cromogranina A elevada podem indicar desfechos menos favoráveis. Marcadores de inflamação como a relação neutrófilo-linfócito (RNL) e a lactato desidrogenase (LDH) também podem fornecer informações prognósticas.

Abordagens Diagnósticas

O diagnóstico dos TNEPs (tumores neuroendócrinos pulmonares) requer uma abordagem multifacetada. Mais de 40% dos casos são descobertos acidentalmente durante radiografias de tórax de rotina. A técnica de imagem padrão-ouro é a tomografia computadorizada (TC) torácica com contraste.

Para melhor detecção de TNEPs bem diferenciados, a tomografia computadorizada por emissão de fóton único utilizando o traçador 99mTc-Tektrotyd, que tem como alvo os receptores de somatostatina, mostrou-se altamente eficaz. Para TNEPs de baixo grau, a tomografia por emissão de pósitrons com 68Ga-DOTANOC (PET-TC) demonstra sensibilidade superior.

O PET-TC com 18-fluorodesoxiglicose é mais útil para detectar TNEPs de grau baixo e intermediário, com sensibilidade equivalente a outras técnicas de PET. O PET com receptor de somatostatina é particularmente valioso para identificar doença metastática.

A broncoscopia é extremamente útil para diagnosticar todas as formas de TNEPs, especialmente aquelas com envolvimento brônquico. É um procedimento seguro e permanece o método mais comumente utilizado para obter amostras de tecido para diagnóstico definitivo.

O processo diagnóstico normalmente envolve:

1. Estudos de imagem para localizar o tumor
2. Biópsia para obter amostras de tecido
3. Exame microscópico por um patologista
4. Coloração imuno-histoquímica para identificar marcadores específicos
5. Às vezes, testes genéticos para orientar decisões de tratamento

Opções de Tratamento

O objetivo principal do tratamento para TNEPs localizados é a remoção cirúrgica completa sempre que possível. A abordagem cirúrgica específica depende de fatores como tamanho, localização e tipo do tumor.

Para TNEPs avançados que não podem ser completamente removidos cirurgicamente, as opções de tratamento incluem:

• Análogos da somatostatina para controlar sintomas relacionados a hormônios
• Everolimo para tumores progressivos
• Terapia com radionuclídeos de receptores peptídicos (PRRT) para tumores que expressam receptores de somatostatina
• Regimes de quimioterapia semelhantes aos utilizados para carcinoma de pulmão de pequenas células
• Imunoterapia para tumores que expressam PD-L1

O planejamento do tratamento requer uma equipe multidisciplinar incluindo cirurgiões torácicos, oncologistas clínicos, radio-oncologistas, pneumologistas e patologistas para criar estratégias de tratamento individualizadas baseadas nas características do tumor e na saúde geral do paciente.

O Que Isso Significa para os Pacientes

Esta revisão abrangente destaca vários pontos importantes para pacientes diagnosticados com tumores neuroendócrinos pulmonares:

Primeiro, é crucial entender que os TNEPs representam um grupo diverso de tumores com comportamentos e desfechos vastamente diferentes. Obter um diagnóstico preciso do tipo e grau específico do tumor é essencial para determinar a abordagem de tratamento mais apropriada.

Segundo, o aumento da incidência desses tumores significa que mais atenção de pesquisa está sendo direcionada para compreendê-los e desenvolver melhores tratamentos. A caracterização molecular desses tumores está levando a terapias mais direcionadas que podem melhorar os resultados enquanto reduzem os efeitos colaterais.

Terceiro, a natureza complexa desses tumores requer cuidado em centros com experiência no tratamento de tumores neuroendócrinos. A abordagem multidisciplinar envolvendo múltiplos especialistas garante que todos os aspectos da doença sejam abordados de forma abrangente.

Finalmente, os pacientes devem saber que as estratégias de tratamento estão em constante evolução à medida que a pesquisa revela novos insights sobre esses tumores. Participar de ensaios clínicos quando apropriado pode proporcionar acesso a tratamentos de ponta enquanto contribui para o conhecimento médico.

Limitações do Estudo

Embora esta revisão forneça insights valiosos, é importante reconhecer suas limitações. Como uma revisão de literatura e não uma pesquisa original, está sujeita a viés de publicação - a tendência de estudos com resultados positivos serem publicados com mais frequência do que aqueles com achados negativos.

Os estudos incluídos abrangem quatro décadas, durante as quais os critérios diagnósticos, sistemas de classificação e abordagens de tratamento evoluíram significativamente. Esta heterogeneidade torna desafiadoras as comparações diretas entre estudos mais antigos e mais recentes.

Além disso, a raridade desses tumores significa que a maioria dos estudos incluiu números relativamente pequenos de pacientes, o que pode limitar o poder estatístico dos achados. Muitos estudos foram retrospectivos (analisando dados existentes) em vez de prospectivos (acompanhando pacientes ao longo do tempo), o que introduz vieses potenciais.

Finalmente, os rápidos avanços em testes moleculares e terapias direcionadas significam que algumas informações, particularmente sobre abordagens de tratamento, podem se tornar desatualizadas relativamente rápido à medida que novas pesquisas emergem.

Recomendações para Pacientes

Com base nesta revisão abrangente, aqui estão recomendações importantes para pacientes:

1. Busque cuidado especializado: Dada a complexidade e raridade dos TNEPs, o tratamento em centros com expertise em tumores neuroendócrinos é fortemente recomendado.
2. Garanta testes abrangentes: Certifique-se de que sua investigação diagnóstica inclua coloração imuno-histoquímica apropriada e potencialmente testes moleculares para classificar com precisão seu tumor.
3. Discuta todas as opções de tratamento: Com base no tipo e estágio específico do seu tumor, discuta opções cirúrgicas, terapias médicas e tratamentos emergentes como terapias direcionadas e imunoterapia.
4. Considere aconselhamento genético: Como cerca de 5% dos casos de carcinoide estão associados à síndrome MEN-1, o aconselhamento genético pode ser apropriado, especialmente se você tiver histórico familiar de distúrbios endócrinos.
5. Pergunte sobre ensaios clínicos: Informe-se sobre ensaios clínicos disponíveis que possam oferecer acesso a novos tratamentos promissores.
6. Busque apoio: Conecte-se com organizações de apoio a pacientes focadas em tumores neuroendócrinos para recursos adicionais e suporte comunitário.
7. Mantenha o acompanhamento: Esses tumores requerem monitoramento de longo prazo mesmo após o tratamento inicial bem-sucedido, pois alguns podem recorrer anos depois.

Informações da Fonte

Título do Artigo Original: Tumores neuroendócrinos pulmonares: Uma revisão sistemática da literatura (Revisão)

Autores: Cornel Savu, Alexandru Melinte, Camelia Diaconu, Ovidiu Stiru, Florentina Gherghiceanu, Ștefan Dragoș Octavian Tudorica, Oana Clementina Dumitrașcu, Angelica Bratu, Irena Balescu, Nicolae Bacalbasa

Publicação: Experimental and Therapeutic Medicine 23: 176, 2022

Recebido: 25 de junho de 2021; Aceito: 27 de julho de 2021

DOI: 10.3892/etm.2021.11099

Este artigo de linguagem acessível é baseado em pesquisa revisada por pares e foi desenvolvido para ajudar pacientes a entender informações médicas complexas sobre tumores neuroendócrinos pulmonares. Consulte sempre sua equipe de saúde para orientações adaptadas à sua situação específica.