Entendendo o Embranquecimento Capilar Humano: Mecanismos, Equívocos e Futuros Tratamentos

Sumário

• Introdução: Por que o Embranquecimento Capilar é Importante
• O Fenótipo de Embranquecimento Capilar está Estritamente Ligado ao Crescimento do Cabelo
• O Embranquecimento Capilar Humano é Melhor Estudado em Folículos Pilosos Humanos
• O Embranquecimento Começa na Unidade Pigmentar, Torna-se Irreversível quando as Células-Tronco se Esgotam
• Principais Mecanismos Biológicos por Trás do Embranquecimento Capilar
• Substâncias que Podem Estimular a Repigmentação Capilar
• O que Isso Significa para os Pacientes
• Limitações Importantes e Questões não Respondidas
• Direções Futuras para o Tratamento de Cabelos Grisalhos
• Informações da Fonte

Introdução: Por que o Embranquecimento Capilar é Importante

O embranquecimento capilar (canície) é um dos sinais mais visíveis do envelhecimento, afetando quase todas as pessoas em algum momento. Além do impacto estético e psicológico, ele serve como um modelo importante para estudar o envelhecimento humano e a pigmentação em um órgão em miniatura de fácil acesso: o folículo piloso. Apesar de ser um fenômeno comum, a pesquisa sobre envelhecimento tem negligenciado amplamente o embranquecimento capilar, embora o embranquecimento prematuro possa indicar distúrbios genéticos como a síndrome de Werner (progeria) e até servir como um indicador independente de condições de saúde associadas, como doenças cardiovasculares.

Evidências atuais sugerem que o embranquecimento resulta de uma combinação de fatores que variam entre indivíduos, incluindo dano oxidativo cumulativo, dano ao DNA, atividade excessiva de mTORC1 (um regulador do crescimento celular), senescência de melanócitos (envelhecimento das células pigmentares) e produção inadequada de fatores promotores de pigmentação na matriz capilar. Vários reguladores influenciam esse processo, como fatores genéticos, genes do relógio periférico, sinalização de adesão celular, mediadores nervosos, fatores de crescimento e processos de limpeza celular.

Isso leva à redução da produção de melanina controlada por MITF e tirosinase (enzimas-chave da pigmentação), transferência defeituosa de pacotes de pigmento (melanossomos) para as células do fio capilar e, eventualmente, ao esgotamento dos melanócitos da unidade pigmentar do folículo piloso e de suas células progenitoras locais. O embranquecimento torna-se irreversível apenas quando o reservatório de células-tronco de melanócitos na região do bulbo do folículo piloso também se esgota, o que ocorre mais tarde nesse processo.

O Fenótipo de Embranquecimento Capilar está Estritamente Ligado ao Crescimento do Cabelo

Compreender o embranquecimento capilar requer focar especificamente nos melanócitos do folículo piloso, pois eles se comportam de maneira diferente dos melanócitos da pele. Ao contrário da produção contínua de melanina responsiva à radiação UV na pele, a atividade pigmentar do folículo piloso é estritamente cíclica e independente da exposição à luz UV. A melanogênese (produção de pigmento) ativa-se ritmicamente apenas durante as fases anágenas III-VI do ciclo de crescimento capilar, com subsequente apoptose (morte celular programada) dos melanócitos diferenciados do folículo durante a fase de regressão (catágena), seguida por sua substituição por células progenitoras de melanócitos residentes na próxima fase de crescimento.

Os melanócitos da unidade pigmentar do folículo piloso têm muito menos contatos com os queratinócitos circundantes do que aqueles na epiderme, são estimulados pelo HGF (fator de crescimento de hepatócitos) secretado por células adiposas perifoliculares e são governados por sinais dependentes do ciclo capilar da papila dérmica do folículo. Importante: diferentemente dos melanócitos da pele, os melanócitos do folículo piloso e as células-tronco de melanócitos residem dentro de um epitélio com privilégio imune.

Uma unidade pigmentar funcional do folículo piloso está presente apenas durante as fases ativas de crescimento capilar (anágena III-VI) e só sintetiza melanina quando o folículo está gerando ativamente um fio capilar. Durante esse processo, os melanócitos da unidade pigmentar transferem pacotes carregados de melanina para as células da matriz pré-cortical do cabelo. Portanto, a perda gradual ou transitória da transferência de melanina só pode ocorrer durante o crescimento capilar ativo, enquanto a repigmentação de cabelos previamente grisalhos/brancos só pode acontecer durante a fase anágena VI e requer a presença de melanócitos funcionais da unidade pigmentar.

Assim, o fenótipo de embranquecimento ocorre na unidade pigmentar durante o crescimento ativo e só pode ser revertido lá. No entanto, para que ocorra repigmentação estável, as células progenitoras que constroem uma nova unidade pigmentar durante ciclos capilares subsequentes devem sobreviver e permanecer funcionais. Quanto mais tempo um folículo piloso grisalho/branco for mantido terapeuticamente na fase de crescimento, maior a janela de oportunidade para potencial repigmentação.

O Embranquecimento Capilar Humano é Melhor Estudado em Folículos Pilosos Humanos

Dada a complexidade e as nuances da pigmentação do folículo piloso humano, é necessário cautela ao aplicar descobertas de modelos murinos em humanos. Muitos controles importantes da pigmentação capilar humana foram identificados, cujo papel na pigmentação capilar de camundongos permanece incerto. Esses controles incluem o hormônio liberador de tireotrofina (TRH), sinalização de P-caderina na interface matriz capilar-papila dérmica, genes do relógio periférico, atividade de mTORC1 e atividades enzimáticas específicas na matriz capilar, bem como secreção de HGF pelo tecido adiposo perifolicular.

Além disso, muitas medicações e hormônios são capazes de induzir repigmentação de cabelos grisalhos/brancos humanos em alguns pacientes, enquanto seu impacto na repigmentação capilar de camundongos é incerto ou desconhecido. Estes incluem L-tiroxina, levodopa, fluoxetina, ciclosporina, inibidores de PD-1 e imatinibe, bem como hormônios como ACTH (hormônio adrenocorticotrófico) e α-MSH (hormônio estimulante de melanócitos alfa).

Embora modelos murinos forneçam insights valiosos, existem diferenças intrínsecas entre as dinâmicas do folículo piloso de camundongos e humanos que merecem consideração. Em camundongos, uma população sub-bulbo de células-tronco de melanócitos restaura o germe capilar secundário antes de cada nova fase de crescimento. O esgotamento dessa população em camundongos leva ao rápido embranquecimento capilar após a primeira fase de crescimento. No entanto, em humanos, permanece incerto qual nicho progenitor de melanócitos é criticamente responsável por remontar a unidade pigmentar durante cada nova fase de crescimento.

Desafios na manutenção da quiescência das células-tronco de melanócitos, devido a fatores como envelhecimento e estresse genotóxico, podem levar à diferenciação anormal dessas células-tronco. Isso resulta na incapacidade desses melanócitos diferenciados de renovar a unidade pigmentar, levando ao embranquecimento irreversível. Compreender os mecanismos que mantêm a quiescência e controlam a ativação das células-tronco de melanócitos humanos é primordial para entender completamente o processo de embranquecimento.

O Embranquecimento Começa na Unidade Pigmentar, Torna-se Irreversível quando as Células-Tronco se Esgotam

O conceito frequentemente repetido de que o embranquecimento capilar resulta principalmente de defeitos nas células-tronco de melanócitos do bulbo baseia-se principalmente em estudos com camundongos e pode desviar a atenção de onde o embranquecimento humano ocorre fisicamente primeiro e deve ser principalmente combatido: na unidade pigmentar do folículo piloso. Embora as células-tronco de melanócitos do bulbo sejam necessárias para repor a unidade pigmentar rapidamente remodelada em camundongos, ainda não há evidências convincentes de que isso também se aplique a folículos pilosos do couro cabeludo humano.

Na verdade, o bulbo capilar humano em crescimento contém muitos melanócitos/melanoblastos não pigmentados ao longo da bainha radicular externa proximal e no epitélio mais proximal da matriz capilar. Estes podem ser isolados e cultivados para gerar melanócitos diferenciados produtores de melanina do folículo piloso humano.

Embora frequentemente se afirme que a incapacidade das células-tronco de melanócitos do bulbo de repor a unidade pigmentar durante cada fase de crescimento é responsável pelo início (em oposição à irreversibilidade) do embranquecimento capilar humano, faltam evidências definitivas. Dada a considerável distância física entre bulbo e unidade pigmentar em um grande folículo piloso terminal do couro cabeludo ou barba humano e a falta de evidências de que progenitores derivados do bulbo devem viajar continuamente para o bulbo capilar para manter a unidade pigmentar humana, provavelmente são necessários muitos anos e um ou mais ciclos capilares adicionais até que defeitos ou esgotamento de células-tronco do bulbo possam se traduzir em embranquecimento do fio capilar.

No entanto, há evidências de diferenciação permanente de células-tronco de melanócitos em folículos pilosos humanos grisalhos/brancos, como expressão elevada de genes associados à melanogênese no bulbo de cabelos brancos e pretos do couro cabeludo de pacientes com cabelos grisalhos. Além disso, células-tronco de melanócitos do bulbo humano exibem diferenciação anormal quando expostas à radiação ionizante, peróxido de hidrogênio e outros estressores.

Principais Mecanismos Biológicos por Trás do Embranquecimento Capilar

A pesquisa identificou vários processos biológicos fundamentais que contribuem para o embranquecimento capilar:

• Dano por estresse oxidativo: Dano oxidativo cumulativo a melanócitos e suas células precursoras
• Dano ao DNA: Dano ao DNA acumulado que afeta a função e sobrevivência dos melanócitos
• Hiperatividade de mTORC1: Atividade excessiva desta via reguladora de crescimento celular
• Senescência de melanócitos: Alterações relacionadas ao envelhecimento nas células pigmentares que reduzem sua função
• Fatores de crescimento inadequados: Produção insuficiente de fatores promotores de pigmentação
• Fatores genéticos: Defeitos de reparo de DNA e variações genéticas específicas que afetam a pigmentação
• Genes do relógio periférico: Interrupção dos ritmos biológicos locais nos folículos pilosos
• Defeitos de sinalização celular: Quebra na comunicação entre células na unidade pigmentar

Esses processos levam à redução da melanogênese (controlada por MITF e tirosinase), transferência defeituosa de melanossomos para queratinócitos do fio capilar e eventual esgotamento dos melanócitos da unidade pigmentar do folículo piloso e de seus progenitores locais.

Substâncias que Podem Estimular a Repigmentação Capilar

A pesquisa identifica inúmeras substâncias que podem afetar a pigmentação capilar, muitas das quais mostram potencial para tratar cabelos grisalhos:

Agentes Endógenos (Ocorrem Naturalmente no Corpo)

• Hormônio adrenocorticotrófico (ACTH): Efeito estimulador na pigmentação do folículo piloso humano
• Hormônio estimulante de melanócitos alfa (α-MSH): Efeito estimulador na pigmentação do folículo piloso humano
• HGF e MET: Efeito estimulador na pigmentação do folículo piloso humano
• Hormônio liberador de corticotrofina: Efeito estimulador na pigmentação do folículo piloso humano
• Hormônios tireoidianos (T3 e T4): Efeito estimulador na pigmentação do folículo piloso humano
• Fator de crescimento neural e TrKA: Efeito estimulador na pigmentação do folículo piloso humano
• Atividade de mTORC1: Efeito inibitório na pigmentação do folículo piloso humano

Agentes Exógenos (Potenciais Terapias)

• Acitretina e etretinato: Associados à repigmentação de cabelos grisalhos em pacientes com condições dermatológicas após 6-12 meses de tratamento
• Análogos de α-MSH: Análogos potentes que promovem a produção intracutânea de melatonina
• Pantotenato de cálcio: Altas doses induziram repigmentação em cabelos grisalhos prematuros já no primeiro mês de tratamento
• Fluoxetina: Pode preservar e restaurar a pigmentação capilar através das capacidades inerentes de síntese de serotonina dos melanócitos
• Imatinibe: 7% dos pacientes apresentaram repigmentação de cabelos grisalhos após 2-14 meses de tratamento para leucemia mieloide crônica
• Levodopa: Repigmentação capilar difusa relatada dentro de 8-9 meses após início do tratamento para doença de Parkinson
• L-tiroxina: Promove a produção intracutânea de melatonina
• Ácido para-aminobenzoico: Altas doses induziram escurecimento capilar em todos os pacientes após 2 meses
• Psoraleno + luz UVA: Induziu repigmentação de cabelos grisalhos em 46% dos pacientes sem recidiva em 8 meses
• Rapamicina: Prolonga a fase de crescimento e estimula a pigmentação do folículo piloso humano

O Que Isso Significa para os Pacientes

Esta pesquisa tem várias implicações importantes para pessoas que vivenciam ou se preocupam com o embranquecimento capilar:

Primeiro, o embranquecimento capilar inicia-se como um processo potencialmente reversível. Os estágios iniciais envolvem disfunção na unidade produtora de pigmento dos folículos pilosos em crescimento ativo, em vez de perda completa das células-tronco de melanócitos. Isso significa que pode haver uma janela de oportunidade para intervenções que revertam o embranquecimento precoce antes que se torne permanente.

Segundo, o estudo identifica numerosas vias biológicas que poderiam ser alvo de tratamento. Estas incluem reduzir o estresse oxidativo, modular reguladores específicos de crescimento como o mTORC1 e suplementar com fatores promotores de pigmentação que declinam com a idade.

Terceiro, a pesquisa documenta múltiplas medicações e compostos que demonstraram efeitos de repigmentação capilar em humanos, fornecendo uma base para o desenvolvimento de tratamentos futuros. Alguns destes, como certas vitaminas, hormônios e medicações existentes, poderiam ser redirecionados para o tratamento de cabelos grisalhos após testes clínicos apropriados.

Quarto, o momento da intervenção importa significativamente. Como a pigmentação capilar ocorre apenas durante as fases de crescimento ativo (anágena), os tratamentos precisariam ser aplicados durante estas janelas específicas para serem eficazes.

Finalmente, o estudo enfatiza que a biologia do cabelo humano difere significativamente dos modelos murinos, o que significa que tratamentos desenvolvidos especificamente para folículos pilosos humanos são necessários, em vez de depender apenas de pesquisas com animais.

Limitações Importantes e Questões não Respondidas

Embora esta pesquisa forneça insights significativos sobre os mecanismos de embranquecimento capilar, várias limitações importantes e questões não respondidas permanecem:

A fonte exata dos melanócitos que restauram a unidade de pigmento do folículo piloso humano durante cada nova fase de crescimento permanece incerta. Embora estudos em camundongos sugiram que as células-tronco de melanócitos do bulbo sejam as principais responsáveis, os folículos pilosos humanos podem utilizar diferentes populações de células progenitoras.

A progressão de defeitos reversíveis da UPP (unidade produtora de pigmento) para depleção irreversível de células-tronco de melanócitos no embranquecimento capilar humano não está bem quantificada. Seria mais instrutivo determinar como a proporção de folículos pilosos em embranquecimento precoce (com defeitos reversíveis) versus embranquecimento tardio (com defeitos irreversíveis nas células-tronco) muda ao longo do tempo em áreas definidas do couro cabeludo.

Muitos dos efeitos de repigmentação documentados provêm de relatos de caso ou observações durante o tratamento de outras condições. Ensaios clínicos controlados testando especificamente esses agentes para repigmentação capilar são necessários para estabelecer eficácia e protocolos de tratamento ideais.

Os mecanismos moleculares por trás de muitos dos efeitos de repigmentação observados não são totalmente compreendidos. Por exemplo, enquanto várias medicações mostram efeitos estimulatórios na pigmentação, seus mecanismos exatos de ação nos melanócitos do folículo piloso humano requerem investigação adicional.

A variação individual nos padrões de embranquecimento e respostas a tratamentos potenciais é significativa, mas não bem caracterizada. Fatores genéticos, exposições ambientais e estado geral de saúde provavelmente influenciam tanto a progressão do embranquecimento quanto a responsividade ao tratamento.

Direções Futuras para o Tratamento de Cabelos Grisalhos

Esta pesquisa aponta para várias direções promissoras para futuros tratamentos de cabelos grisalhos:

1. Terapias antioxidantes direcionadas: Desenvolver tratamentos que reduzam o estresse oxidativo especificamente nos melanócitos do folículo piloso
2. Modulação do mTORC1: Criar formulações tópicas que regulam esta via para manter a função dos melanócitos
3. Suplementação de fatores de crescimento: Desenvolver sistemas de liberação para fatores promotores de pigmentação que declinam com a idade
4. Terapias combinadas: Abordar múltiplas vias simultaneamente para eficácia aprimorada
5. Sincronização do ciclo capilar: Desenvolver tratamentos que coordenem intervenções terapêuticas com os ciclos naturais de crescimento capilar
6. Preservação de células-tronco: Criar abordagens para proteger as células-tronco de melanócitos da depleção relacionada à idade
7. Abordagens personalizadas: Adaptar tratamentos com base nos padrões individuais de embranquecimento e causas subjacentes

A reversibilidade temporária do embranquecimento destacada por várias medicações e hormônios que induzem repigmentação indica vias-alvo promissoras para tratamentos futuros. No entanto, os pesquisadores aconselham cautela na aplicação direta de conceitos de modelos murinos em humanos e enfatizam a necessidade de pesquisas especificamente focadas em humanos.

Informações da Fonte

Título do Artigo Original: O Embranquecimento Capilar Humano Revisitado: Princípios, Equívocos e Principais Fronteiras de Pesquisa

Autores: Ralf Paus, Alec Sevilla e James M. Grichnik

Publicação: Journal of Investigative Dermatology (2024) 144, 474-491

Nota: Este artigo de linguagem acessível é baseado em pesquisa revisada por pares e visa tornar informações científicas complexas acessíveis, preservando todos os achados-chave e pontos de dados do estudo original.