Compreendendo a Linfo-Histiocitose Hemofagocítica (LHH): Uma Condição Inflamatória com Risco de Vida

Sumário

• O que é LHH e por que é importante
• Tipos de LHH: Formas Genéticas versus Adquiridas
• Qual a Frequência da LHH?
• Sintomas e Características Clínicas
• Causas Subjacentes e Mecanismos
• Como a LHH é Diagnosticada
• Abordagens de Tratamento
• Principais Pontos para Pacientes
• Informações da Fonte

O que é LHH e por que é importante

A Linfo-Histiocitose Hemofagocítica (LHH) é uma síndrome grave e potencialmente fatal, caracterizada por uma inflamação descontrolada que frequentemente leva à falência múltipla de órgãos e ao óbito se não for tratada de forma rápida e adequada. Essa condição reflete uma falha drástica nos mecanismos regulatórios do sistema imunológico, em que a resposta inflamatória persiste sem os controles normais.

Do ponto de vista biológico, a LHH tem proporcionado lições cruciais sobre o funcionamento do sistema imunológico e os riscos da sua desregulação. Do ponto de vista clínico, embora muitas vezes tratável, a LHH continua subdiagnosticada em todo o mundo, resultando em mortes evitáveis que poderiam ser prevenidas com reconhecimento e intervenção precoces.

A condição afeta pacientes de diversas especialidades médicas, incluindo hematologia, oncologia, doenças infecciosas, pediatria, reumatologia, terapia intensiva, neurologia, gastroenterologia, genética e imunologia. Esse amplo impacto torna essencial a conscientização entre profissionais de saúde dessas áreas para um diagnóstico e tratamento oportunos.

Tipos de LHH: Formas Genéticas versus Adquiridas

A LHH é classificada em duas categorias principais, com características e perfis de pacientes distintos:

• LHH Primária (forma genética/mendeliana): Essa forma herdada geralmente afeta crianças, especialmente lactentes, e é causada por defeitos genéticos específicos que comprometem a regulação imunológica. A forma mais comum é a LHH familiar, que segue um padrão de herança autossômica recessiva.
• LHH Secundária (forma adquirida/não mendeliana): Muito mais comum em adultos, essa forma ocorre sem defeitos genéticos herdados. Os desencadeadores mais frequentes incluem infecções (52% dos casos), cânceres (28%) e doenças autoimunes (12%). Quando associada a fatores autoimunes, também é chamada de síndrome de ativação macrofágica (SAM-LHH).

O sistema de classificação da LHH abrange diversas condições e desencadeadores específicos, conforme detalhado na literatura médica. A LHH primária pode ser desencadeada por uma infecção, enquanto a LHH secundária quase sempre está associada a um fator precipitante, como infecções, cânceres ou doenças autoimunes.

Qual a Frequência da LHH?

A prevalência da LHH varia significativamente entre países e populações. A incidência da LHH primária em crianças na Suécia foi estimada em cerca de 1 caso para cada 50.000 nascidos vivos. Em comparação, a incidência da imunodeficiência combinada grave é de 1 caso para cada 38.500 nascidos vivos, tornando ambas entre as imunodeficiências hereditárias fatais mais comuns em humanos.

A LHH familiar ocorre com maior frequência em regiões onde a consanguinidade é comum. A idade mediana de início das formas genéticas geralmente varia de 3 a 6 meses, o que explica por que a condição afeta principalmente lactentes e crianças pequenas.

A prevalência da LHH secundária é menos conhecida. A incidência geral de todas as formas de LHH foi estimada em 4,2 casos por milhão de habitantes na Inglaterra em 2018. Na Suécia, entre 2012 e 2018, a incidência anual de LHH associada ao câncer foi de pelo menos 6,2 casos por milhão de adultos, com variações regionais provavelmente relacionadas a diferenças na conscientização sobre a doença.

Apesar desses dados, a LHH secundária permanece amplamente subdiagnosticada em todo o mundo, sugerindo que os números reais são provavelmente superiores aos registrados.

Sintomas e Características Clínicas

A apresentação da LHH pode variar, mas frequentemente inclui um conjunto característico de sintomas e achados laboratoriais usados no diagnóstico.

Apresentação da LHH Familiar

Uma apresentação típica da LHH familiar assemelha-se a um quadro séptico, acompanhado de deficiências nas células sanguíneas (citopenias) e aumento do fígado e do baço (hepatosplenomegalia) em uma criança, geralmente um lactente, com doença febril. Achados específicos incluem:

• Trombocitopenia (plaquetas baixas), anemia (glóbulos vermelhos baixos) e, em menor grau, neutropenia (neutrófilos baixos)
• Hepatosplenomegalia e elevação das enzimas hepáticas (aminotransferases) estão quase sempre presentes
• Níveis extremamente elevados de ferritina (proteína que armazena ferro)
• Hiperbilirrubinemia (bilirrubina elevada), predominantemente conjugada, e níveis elevados de γ-glutamil transferase e lactato desidrogenase
• Coagulação intravascular disseminada, sangramento agudo grave e níveis baixos de fibrinogênio

Cerca de um terço dos pacientes apresenta alterações neurológicas no momento do diagnóstico, que podem ser graves, incluindo convulsões, redução do nível de consciência e sinais de meningismo. Ataxia e atraso psicomotor podem se desenvolver. Sintomas neurológicos podem ser a primeira manifestação da LHH familiar, especialmente em crianças mais velhas e adolescentes.

Aproximadamente metade das crianças afetadas apresenta contagem de linfócitos ou teor proteico moderadamente elevado no líquido cefalorraquidiano. A ressonância magnética frequentemente revela lesões difusas e multifocais na substância branca e envolvimento cerebelar.

Apresentação da LHH Secundária

Os sinais e sintomas de todas as formas de LHH são geralmente muito semelhantes, dificultando a distinção entre formas primárias e secundárias apenas com base na apresentação clínica. A LHH secundária frequentemente se manifesta como uma doença crítica com características sépticas que não respondem ao tratamento padrão para sepse.

Em uma revisão de 661 adultos gravemente enfermos com LHH, os desencadeadores mais comuns foram infecções (50% dos pacientes), cânceres (28%) e doenças autoimunes (12%). Os desencadeadores infecciosos mais frequentes foram o vírus Epstein-Barr (EBV) (25% dos pacientes), bactérias (20%) e citomegalovírus (7%).

Entre os desencadeadores cancerígenos, os linfomas representaram 76% dos casos malignos, seguidos por leucemias (8%). Entre os desencadeadores autoimunes, lúpus eritematoso sistêmico e doença de Still de início na idade adulta foram os mais comuns (39% e 21% dos casos, respectivamente).

Sintomas neurológicos são menos frequentes em pacientes com LHH secundária do que na forma familiar, afetando 10-25% dos pacientes em estudos maiores. Metade desses pacientes apresenta achados anormais na ressonância magnética.

Causas Subjacentes e Mecanismos

O problema central na LHH é a incapacidade do sistema imunológico de regular e encerrar adequadamente as respostas inflamatórias, levando a uma cascata perigosa de hiperinflamação.

Defeitos Genéticos na LHH Primária

A LHH familiar é causada por variantes bialélicas (mutações em ambas as cópias) em quatro genes específicos: PRF1, UNC13D, STX11 e STXBP2. Esses genes codificam as proteínas perforina, Munc13-4, sintaxina-11 e proteína de ligação à sintaxina 2 (Munc18-2), respectivamente, resultando nos tipos 2 a 5 de LHH familiar.

A síndrome de Griscelli tipo 2 (SG2), intimamente relacionada, é causada por variantes em RAB27A, que codifica a pequena GTPase Rab27a. Todas essas proteínas são essenciais para o funcionamento normal das células natural killer (NK) e das células T citotóxicas, confirmando que a causa subjacente da LHH familiar é a citotoxicidade linfocitária defeituosa.

A frequência de variantes genéticas que causam LHH primária varia entre grupos étnicos, mas variantes em PRF1, UNC13D e STXBP2 são as mais comuns. Embora a maioria das variantes esteja associada a doença grave e início precoce, algumas podem causar um fenótipo mais leve com início tardio.

Como o Sistema Imunológico Falha na LHH

Em uma resposta imunológica normal, as células citotóxicas (células NK e células T citotóxicas) eliminam células-alvo, como células infectadas por vírus ou transformadas pelo câncer, induzindo morte celular programada por meio da via perforina-granzima. Na LHH, esse processo é deficiente devido à produção insuficiente de perforina ou à secreção reduzida de grânulos contendo perforina pelas células citotóxicas.

Essa citotoxicidade defeituosa leva à expansão descontrolada de células T efetoras específicas para antígeno, sustentada pela incapacidade das células T CD8+ de eliminar as células apresentadoras de antígeno e pela regulação negativa inadequada da resposta imunológica. Linfócitos ativados secretam altos níveis de interferon-γ, ativando ainda mais os macrófagos, que, por sua vez, ativam mais células T.

Isso cria um ciclo vicioso de ativação imunológica que pode se desenvolver mesmo na ausência de estímulos infecciosos aparentes. A resposta imunológica excessiva resultante leva à morte celular pró-inflamatória, mediando a liberação de citocinas e causando destruição tecidual progressiva em vários órgãos, com alto risco de falência múltipla de órgãos e óbito.

Mecanismos na LHH Secundária

A causa da LHH secundária é multifatorial, envolvendo a combinação de diversos fatores (defeitos genéticos, inflamação de base, imunossupressão subjacente e desencadeadores infecciosos) que eventualmente ultrapassam um limiar, levando à inflamação descontrolada e ao desenvolvimento da LHH fulminante.

Indivíduos com LHH secundária podem carregar variantes genéticas que prejudicam, mas não eliminam completamente, a capacidade de encerrar a resposta imunológica. Casos graves de LHH em adultos podem estar correlacionados com variantes genéticas relacionadas à LHH. Na LHH secundária, o número de células NK e células T citotóxicas circulantes é frequentemente reduzido, e defeitos qualitativos na citotoxicidade linfocitária também foram relatados.

Como a LHH é Diagnosticada

O diagnóstico da LHH baseia-se em critérios clínicos e laboratoriais específicos que ajudam a diferenciá-la de outros distúrbios inflamatórios.

Os critérios diagnósticos HLH-2004 foram revisados em 2024 pela Histiocyte Society. Com os critérios originais HLH-2004, pelo menos cinco de oito critérios devem ser atendidos para o diagnóstico. Os critérios revisados removem a atividade de células natural killer como critério, exigindo que cinco dos sete critérios restantes sejam preenchidos.

Características diagnósticas-chave incluem:

• Febre ≥38,5°C: Causada por pirogênios elevados
• Esplenomegalia ≥2 cm abaixo da margem costal: Devido à infiltração por linfócitos e histiócitos
• Citopenia afetando ≥2 linhagens celulares: Causada por múltiplos fatores, incluindo supressão por citocinas, efeitos da ferritina e hemofagocitose
  • Hemoglobina <90 g/litro (em neonatos <100 g/litro)
  • Plaquetas <100 × 10⁹/litro
  • Neutrófilos <10⁹/litro
• Hipofibrinogenemia ou hipertrigliceridemia: Fibrinogênio ≤1,5 g/litro ou triglicerídeos ≥3,0 mmol/litro
• Hiperferritinemia ≥500 μg/litro: Resultante da ativação macrofágica
• Hemofagocitose: Observada na medula óssea ou outros tecidos
• CD25 solúvel elevado ≥2400 U/ml: Indicando ativação de células T

Características adicionais que apoiam o diagnóstico incluem atividade de células natural killer reduzida ou ausente, hepatomegalia, enzimas hepáticas elevadas, bilirrubina elevada, lactato desidrogenase elevado (indicando morte celular), d-dímeros elevados (indicando hiperfibrinólise), células ou proteína elevadas no líquido cefalorraquidiano e imunossupressão subjacente conhecida.

Abordagens de Tratamento

O tratamento da LHH requer abordar tanto a inflamação descontrolada quanto o desencadeador subjacente, quando identificado. A abordagem difere entre as formas primária e secundária.

Para todos os pacientes com síndrome de LHH, é crucial identificar e tratar o desencadeador subjacente. Se o desencadeador for difícil de identificar em um adulto, frequentemente trata-se de um câncer que exige tratamento oncológico específico.

A LHH familiar representa um caso de sucesso na medicina moderna. De uma doença amplamente desconhecida e fatal, passou a ser compreendida em nível molecular e é curável por meio do transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH), que substitui o sistema imunológico defeituoso por um saudável.

Os protocolos de tratamento geralmente envolvem terapias imunossupressoras para controlar a inflamação perigosa, seguidas pelo tratamento definitivo da causa subjacente. Para as formas genéticas, isso significa transplante de células-tronco, enquanto para as formas secundárias, o foco é eliminar o desencadeador (tratando infecções, cânceres ou controlando doenças autoimunes).

Apesar de potencialmente fatal, a LHH é tratável quando reconhecida precocemente. No entanto, permanece subdiagnosticada, e muitas vidas poderiam ser salvas com maior conscientização sobre a doença entre profissionais de saúde e pacientes.

Principais Pontos para Pacientes

Para pacientes e famílias que enfrentam ou se preocupam com a LHH, vários pontos cruciais merecem destaque:

1. A LHH é uma emergência médica que exige reconhecimento e tratamento imediatos para prevenir falência de órgãos e morte
2. A doença ocorre tanto em formas genéticas (que afetam principalmente lactentes) quanto em formas adquiridas (mais comuns em adultos, desencadeadas por infecções, cânceres ou doenças autoimunes)
3. O diagnóstico requer critérios específicos, incluindo febre persistente, baço aumentado, deficiências de células sanguíneas e anormalidades características em exames de sangue
4. O teste genético é importante para crianças com LHH, a fim de identificar formas hereditárias que possam exigir transplante de células-tronco
5. Em adultos com LHH, identificar e tratar o desencadeador subjacente (especialmente cânceres ocultos) é essencial
6. A LHH familiar, antes fatal, agora é curável graças aos avanços no tratamento médico e no transplante de células-tronco
7. É necessária maior conscientização tanto entre profissionais de saúde quanto no público em geral para reduzir atrasos no diagnóstico e prevenir mortes desnecessárias

Pacientes com doença crítica semelhante à sepse que não responde ao tratamento empírico adequado devem ser avaliados para LHH, incluindo a verificação dos níveis de ferritina, que costumam estar extremamente elevados nessa condição.

Informações da Fonte

Título do Artigo Original: Linfo-histiocitose Hemofagocítica
Autores: Jan-Inge Henter, M.D., Ph.D.
Publicação: The New England Journal of Medicine, 2025;392:584-98
DOI: 10.1056/NEJMra2314005
Afiliação Institucional: Instituto Karolinska, Estocolmo, Suécia

Este artigo de linguagem acessível baseia-se em pesquisas revisadas por pares e visa tornar informações médicas complexas compreensíveis, preservando todos os fatos, dados e descobertas essenciais da publicação científica original.