Compreendendo o Câncer de Endométrio: Riscos, Tratamentos e Novas Pesquisas

Sumário

• Introdução: Por que o Câncer de Endométrio é Importante
• Epidemiologia e Fatores de Risco
• Opções de Prevenção e Detecção Precoce
• Disparidades Raciais no Câncer de Endométrio
• Tipos de Câncer de Endométrio
• Classificação Molecular e Testes
• Tratamento Cirúrgico e Estadiamento
• O que Isso Significa para as Pacientes
• Limitações do Conhecimento Atual
• Recomendações para Pacientes
• Informações da Fonte

Introdução: Por que o Câncer de Endométrio é Importante

O câncer de endométrio, que se desenvolve no revestimento interno do útero, representa uma preocupação crescente para a saúde nos Estados Unidos. Diferente da maioria dos outros tipos de câncer, tanto a incidência quanto as taxas de mortalidade do câncer de endométrio estão em ascensão. Esse aumento está diretamente relacionado à epidemia de obesidade, já que o excesso de peso é um dos fatores de risco mais significativos para a doença.

Nos últimos anos, as abordagens de tratamento evoluíram consideravelmente. Cirurgiões agora utilizam técnicas avançadas, como o mapeamento de linfonodo sentinela combinado com a remoção minimamente invasiva do útero, das trompas de Falópio e dos ovários. Pesquisas inovadoras do projeto Cancer Genome Atlas (TCGA) revelaram a complexidade biológica do câncer de endométrio, abrindo caminho para opções de tratamento mais personalizadas.

Apesar desses avanços, persistem disparidades preocupantes. Mulheres negras apresentam taxas desproporcionalmente mais altas de subtipos agressivos de câncer de endométrio e desfechos piores, mesmo quando diagnosticadas em estágios semelhantes. Com as taxas de obesidade continuando a subir, estratégias inovadoras de prevenção e tratamento são urgentemente necessárias para enfrentar esse desafio crescente de saúde pública.

Epidemiologia e Fatores de Risco

O câncer de endométrio apresenta forte associação com diversos fatores de risco modificáveis. Obesidade e condições relacionadas à síndrome metabólica, como diabetes e síndrome dos ovários policísticos (SOP), aumentam significativamente o risco. Além disso, situações que envolvem exposição excessiva ao estrogênio—como tumores produtores de estrogênio e terapia de reposição hormonal com estrogênio sem progesterona—predispõem as mulheres a desenvolver a doença.

Estudos extensivos quantificaram aumentos específicos de risco:

• O uso de tamoxifeno praticamente dobra o risco de cânceres endometrioides e não endometrioides
• O uso de tamoxifeno por mais de 5 anos eleva o risco em até quatro vezes
• Mulheres com índice de massa corporal (IMC) normal têm risco vitalício de 3% para câncer de endométrio
• A cada aumento de 5 unidades no IMC, o risco de câncer de endométrio sobe mais de 50%

Fatores protetores incluem ter filhos (paridade), com relação inversa entre o número de filhos e o risco de câncer de endométrio. O uso de contraceptivos orais reduz o risco em 30-40%, e o uso prolongado oferece proteção adicional que pode persistir por décadas após a interrupção.

A idade média ao diagnóstico é de 63 anos, mas dados de vigilância mostram aumento sustentado de casos entre mulheres com menos de 50 anos. Essa tendência é especialmente preocupante, pois mulheres jovens obesas diagnosticadas com câncer de endométrio frequentemente desejam preservar a fertilidade, o que torna as decisões de tratamento mais complexas.

Opções de Prevenção e Detecção Precoce

Para mulheres jovens obesas diagnosticadas com câncer de endométrio em estágio inicial ou seu precursor (hiperplasia atípica complexa ou HAC), existem opções de tratamento conservador além da histerectomia imediata. Muitas dessas mulheres apresentam anovulação (falta de ovulação), que causa superestimulação endometrial devido ao excesso de estrogênio sem a proteção da progesterona.

Alternativas de tratamento incluem terapia com progestina oral ou dispositivos intrauterinos (DIUs) contendo progestina. Pesquisas mostram taxas variáveis de sucesso:

• Progestinas orais: 65,8% de resposta completa em HAC e 48,2% em câncer de endométrio
• Taxas de recorrência: 23,2% para HAC e 35,4% para câncer de endométrio após tratamento com progestina oral
• DIUs contendo progestina: 91% de resposta completa em HAC e 54% em câncer de endométrio em 12 meses

Mulheres com tumores de alto grau ou que invadem a parede muscular do útero (miométrio) não são candidatas ao tratamento conservador e requerem histerectomia como padrão de cuidado.

Fatores genéticos também desempenham um papel. Mulheres com síndrome de Lynch (causada por mutações nos genes MLH1, MSH2, MSH6 ou PMS2) enfrentam risco vitalício de 40-60% de câncer de endométrio, tipicamente desenvolvendo a doença em idade mais jovem (mediana de 48 anos, contra 63 anos na população geral). A síndrome de Lynch responde por cerca de 3% de todos os cânceres de endométrio e 9% dos casos em mulheres com menos de 50 anos.

Disparidades Raciais no Câncer de Endométrio

Disparidades raciais preocupantes têm surgido nos desfechos do câncer de endométrio. Embora as taxas estejam aumentando entre todas as mulheres, as mulheres negras experimentam os aumentos mais acentuados. Dados de vigilância de 1990-2017 mostram:

• Mulheres brancas: aumento anual de 0,3% na incidência (P<0,05)
• Mulheres negras: aumento anual de 2,3% na incidência (P<0,05)
• Todas as mulheres combinadas: aumento anual de 0,5% (P<0,05)

Essas disparidades tornam-se mais evidentes ao considerar que mulheres negras têm taxas mais altas de histerectomia. Ao ajustar para a prevalência de histerectomia, o aumento desproporcional na incidência de câncer de endométrio entre mulheres negras fica ainda mais aparente.

É particularmente preocupante a maior taxa de tumores não endometrioides agressivos entre mulheres negras. Estudos populacionais mostram que mulheres negras com menos de 50 anos têm maior probabilidade de apresentar tumores de alto grau, não endometrioides, em estágios mais avançados, em comparação com mulheres brancas da mesma idade. Mesmo após ajustar para estágio e características do tumor, mulheres negras jovens com tumores em estágio inicial tiveram 24% mais chances de morrer do que suas contrapartes brancas.

As causas dessas disparidades são multifatoriais, possivelmente envolvendo diferenças biológicas, acesso a cuidados adequados e desigualdades sistêmicas na saúde. É urgente entender e abordar essas disparidades preocupantes nos desfechos do câncer de endométrio.

Tipos de Câncer de Endométrio

Os cânceres de endométrio são amplamente classificados em dois tipos principais, com características e desfechos distintos. Os carcinomas endometrioides respondem por cerca de 80% dos casos e geralmente surgem de hiperplasia atípica complexa (HAC) com atipia epitelial. Esses tumores são frequentemente hormonodependentes e associados ao excesso de estrogênio decorrente da obesidade, terapia com estrogênio sem oposição ou tumores produtores de estrogênio.

Tumores não endometrioides compreendem cerca de 20% dos casos e incluem três subtipos principais:

• Carcinoma seroso endometrial (tipo não endometrioide mais comum)
• Carcinoma de células claras
• Carcinosarcoma (tumores mistos müllerianos malignos)

Esses tumores agressivos têm padrões de desenvolvimento independentes de hormônios e nenhuma lesão precursora conhecida. Ocorrem tipicamente em mulheres pós-menopáusicas mais idosas e têm prognóstico pior. O carcinoma seroso endometrial apresenta disseminação extrauterina da doença em até 37% dos pacientes, mesmo sem evidência de invasão da parede uterina.

Tumores endometrioides são graduados pelo sistema da Federação Internacional de Ginecologia e Obstetrícia (FIGO):

1. Grau 1: menos de 6% de componente tumoral sólido
2. Grau 2: 6-50% de componente tumoral sólido
3. Grau 3: mais de 50% de componente tumoral sólido

Graus 1 e 2 são considerados de baixo grau, com prognóstico geralmente bom, enquanto tumores de grau 3 têm desfechos intermediários a ruins. O prognóstico é tipicamente pior com carcinossarcomas, seguidos por carcinomas de células claras e serosos.

Classificação Molecular e Testes

O projeto Cancer Genome Atlas (TCGA) revolucionou nossa compreensão da biologia do câncer de endométrio ao analisar comprehensiveamente genomas cancerígenos. Essa pesquisa identificou quatro subgrupos moleculares distintos com comportamentos clínicos e respostas ao tratamento diferentes:

1. Grupo ultramutado: Caracterizado por mutações POLE, maior número de mutações e sobrevida significativamente mais longa
2. Grupo hipermutado: Principalmente carcinomas endometrioides com alta instabilidade de microssatélites (MSI) e altas taxas de mutação
3. Grupo de baixa variação no número de cópias: Maior categoria, principalmente carcinomas endometrioides estáveis em microssatélites
4. Grupo de alta variação no número de cópias: Caracterizado por mutações TP53, baixas taxas de mutação e alterações frequentes no número de cópias (principalmente carcinomas serosos)

Essa classificação molecular refuta a suposição anterior de que todas as mulheres jovens e obesas têm doença hormonodependente com bom prognóstico. Algumas pacientes têm cânceres endometrioides impulsionados pela ativação da via de sinalização WNT-β-catenina, em vez de hormônios.

Alterações genéticas específicas têm significado prognóstico:

• Mutações TP53: Associadas a pior sobrevida, especialmente em tumores de grau 3
• Mutações CTNNB1: Associadas a desfechos piores em tumores endometrioides
• Mutações POLE: Associadas a sobrevida prolongada
• Deficiência de reparo de incompatibilidade: Impacta prognóstico e opções de tratamento

Testes moleculares têm implicações clínicas importantes, especialmente para identificar pacientes com síndrome de Lynch, que têm risco aumentado de câncer colorretal, e familiares que podem se beneficiar de testes genéticos preditivos e rastreamento intensificado.

Tratamento Cirúrgico e Estadiamento

A cirurgia continua sendo a base do tratamento inicial do câncer de endométrio. As abordagens padrão atuais envolvem remoção laparoscópica ou robótica do útero, colo do útero, trompas de Falópio e ovários, combinada com avaliação de linfonodo sentinela. Isso representa um avanço significativo em relação às práticas cirúrgicas anteriores.

Dois ensaios randomizados demonstraram que a cirurgia minimamente invasiva oferece benefícios importantes em comparação com a cirurgia abdominal aberta tradicional:

• Taxas significativamente menores de complicações pós-operatórias
• Melhora na qualidade de vida a curto prazo
• Desfechos de sobrevida a longo prazo equivalentes

A evolução da avaliação de linfonodos representa outro grande avanço. Anteriormente, a linfadenectomia padrão (remoção de linfonodos pélvicos e paraaórticos) causava linfedema em mais de 30% das pacientes, além de aumentar o tempo cirúrgico e a perda sanguínea. A abordagem atual de linfonodo sentinela envolve:

1. Injetar corante verde de indocianina no colo do útero
2. Identificar e remover linfonodos sentinelas bilaterais
3. Realizar linfadenectomia lateral específica se nenhum linfonodo sentinela for identificado
4. Conduzir ultraestadiamento patológico dos linfonodos sentinelas

Essa abordagem mostrou-se altamente precisa em estudos clínicos. Um ensaio prospectivo multicêntrico mostrou mapeamento bem-sucedido de pelo menos um linfonodo sentinela em 86% dos casos, com taxa de falso negativo de apenas 2,8%. Mesmo em pacientes de maior risco (tumores de grau 3 ou histologia serosa), as taxas de sucesso atingiram 89%, com taxa de falso negativo de 4,3%.

Após a cirurgia, o câncer de endométrio é estadiado pelo sistema FIGO com base na avaliação patológica dos tecidos removidos, determinando a extensão da disseminação da doença e orientando decisões adicionais de tratamento.

O que Isso Significa para as Pacientes

Esta pesquisa tem implicações significativas para a prevenção, detecção e tratamento do câncer de endométrio. A forte associação com a obesidade (responsável por 57% dos casos) destaca a importância do controle de peso como estratégia preventiva. As mulheres devem estar cientes de que a cada aumento de 5 unidades no IMC, o risco de câncer de endométrio sobe mais de 50%.

Para mulheres jovens diagnosticadas com doença em estágio inicial que desejam preservar a fertilidade, tratamentos com progestina oferecem alternativas viáveis à histerectomia imediata. Taxas de sucesso de 54% a 91%, dependendo do método de tratamento e do diagnóstico (hiperplasia endometrial atípica versus câncer), fornecem expectativas realistas para o tratamento conservador.

O sistema de classificação molecular permite abordagens de tratamento mais personalizadas, especialmente para doença recorrente. Pacientes com deficiência de reparo de incompatibilidade podem ser candidatas a inibidores de checkpoint imunológico, enquanto aquelas com mutações genéticas específicas podem se beneficiar de terapias-alvo.

Mulheres negras e seus profissionais de saúde devem ser especialmente vigilantes quanto aos sintomas do câncer de endométrio, dado o aumento desproporcional nas taxas de incidência e mortalidade nessa população. A detecção precoce e o tratamento adequado são cruciais para enfrentar essas disparidades.

Limitações do Conhecimento Atual

Embora tenham sido feitos progressos significativos na compreensão do câncer de endométrio, importantes lacunas de conhecimento permanecem. As razões por trás das crescentes disparidades raciais, especialmente por que mulheres negras desenvolvem tumores não endometrioides mais agressivos, não são totalmente compreendidas. Estudos maiores são necessários para examinar diferenças biológicas por raça e fatores socioeconômicos.

A tradução da classificação molecular para a prática clínica de rotina ficou atrás das descobertas da pesquisa. Embora o TCGA tenha identificado quatro subgrupos moleculares distintos, a implementação da análise genômica abrangente no cuidado diário do paciente ainda é desafiadora devido ao custo e à complexidade.

Abordagens simplificadas de teste de biomarcadores estão sendo avaliadas em ensaios clínicos como o estudo europeu PORTEC-4a, que investiga o perfil de risco molecular para orientar decisões de tratamento adjuvante. No entanto, essas abordagens ainda não são padrão na maioria dos contextos clínicos.

Mais pesquisas são necessárias para entender as alterações moleculares em certos subtipos de câncer de endométrio, particularmente o carcinoma de células claras, que parece ser genomicamente heterogêneo, com subconjuntos semelhantes aos carcinomas endometrioides e serosos.

Recomendações para Pacientes

Com base nesta pesquisa abrangente, as pacientes devem considerar as seguintes recomendações:

1. Controle de peso: Mantenha um IMC saudável, pois a obesidade é o fator de risco modificável mais forte para o câncer de endométrio
2. Consultas regulares: Fique atenta a sintomas como sangramento anormal e discuta preocupações prontamente com seu profissional de saúde
3. Aconselhamento genético: Considere teste genético se você tem histórico pessoal ou familiar de câncer de endométrio ou colorretal, especialmente se diagnosticado antes dos 50 anos
4. Discussões de tratamento: Para mulheres jovens que desejam preservar a fertilidade, converse sobre opções de tratamento conservador com seu oncologista ginecológico
5. Segundas opiniões: Busque cuidado de especialistas experientes em mapeamento de linfonodo sentinela e técnicas cirúrgicas minimamente invasivas
6. Advocacia: Seja proativa em discutir disparidades raciais no cuidado com sua equipe de saúde se você pertence a um grupo minoritário
7. Teste molecular: Informe-se sobre o perfil molecular do tumor, especialmente para doença recorrente ou avançada, para identificar opções de tratamento direcionado

As pacientes também devem saber que o uso de contraceptivos orais oferece proteção significativa contra o câncer de endométrio (redução de risco de 30% a 40%), com uso mais prolongado proporcionando maior proteção que persiste por anos após a interrupção.

Informações da Fonte

Título do Artigo Original: Endometrial Cancer
Autores: Karen H. Lu, M.D., e Russell R. Broaddus, M.D., Ph.D.
Publicação: The New England Journal of Medicine
Data: 19 de novembro de 2020
Volume e Edição: 383;21
Páginas: 2053-2064
DOI: 10.1056/NEJMra1514010

Este artigo em linguagem acessível é baseado em pesquisa revisada por pares originalmente publicada no The New England Journal of Medicine. Mantém todos os achados significativos, estatísticas e informações clínicas da revisão científica original, tornando o conteúdo acessível a pacientes com nível educacional adequado.