Esta revisão abrangente aborda o linfoma difuso de grandes células B (LDCGB), o subtipo mais comum de linfoma não Hodgkin, que afeta cerca de 150.000 pessoas anualmente em todo o mundo. Embora mais de 60% dos pacientes possam ser curados com a imunoterapia padrão R-CHOP, a doença apresenta significativa heterogeneidade biológica, com diferentes subtipos moleculares resultando em desfechos variados. O artigo detalha novos sistemas de classificação, fatores de risco, métodos de estadiamento e abordagens terapêuticas emergentes que estão ajudando os médicos a personalizar o tratamento do linfoma com maior precisão.
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Compreendendo o Linfoma Difuso de Grandes Células B: Um Guia Abrangente para o Paciente
Sumário
- Introdução: O que é o LDGCB?
- Como o LDGCB é Diagnosticado
- Tipos Moleculares e Classificação
- Quem Desenvolve LDGCB e Fatores de Risco
- Estadiamento e Avaliação de Resposta
- Fatores Prognósticos e Taxas de Sobrevida
- Abordagens de Tratamento
- Monitoramento em Longo Prazo e Complicações
- Direções Futuras e Pesquisa
- Informações da Fonte
Introdução: O que é o LDGCB?
O linfoma difuso de grandes células B (LDGCB) é o tipo mais comum de linfoma não Hodgkin, representando cerca de 30% de todos os casos. Esse câncer agressivo afeta aproximadamente 150 mil pessoas em todo o mundo a cada ano. Os pacientes geralmente apresentam aumento progressivo dos linfonodos (linfadenopatia), doença fora dos linfonodos (doença extranodal) ou ambos, e precisam de tratamento imediato.
A boa notícia é que mais de 60% dos pacientes podem ser curados com a imunoterapia padrão chamada R-CHOP, que combina rituximabe com quatro quimioterápicos: ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisona. No entanto, pacientes cuja doença não responde ao tratamento inicial ou retorna após o tratamento (doença refratária ou recidivada) geralmente enfrentam desfechos mais desafiadores, embora alguns possam alcançar remissão de longo prazo com terapias secundárias.
Nas últimas duas décadas, os pesquisadores fizeram progressos significativos na compreensão da epidemiologia, dos fatores prognósticos e da diversidade biológica do LDGCB. Esses avanços levaram a uma classificação mais refinada da doença e ao desenvolvimento de novas abordagens de tratamento, cada vez mais personalizadas para as características específicas do linfoma de cada paciente.
Como o LDGCB é Diagnosticado
O diagnóstico preciso do LDGCB requer exame detalhado do tecido tumoral, obtido preferencialmente por meio de biópsia excisional (remoção de um linfonodo inteiro) avaliada por um patologista especialista em cânceres do sangue (hematopatologista). Além do exame microscópico, a classificação adequada do linfoma exige testes especializados, incluindo imuno-histoquímica (coloração para proteínas específicas), citometria de fluxo (análise das características celulares), hibridização in situ por fluorescência (FISH, teste genético) e testes moleculares.
Biópsias por aspiração com agulha fina são inadequadas para o diagnóstico, e biópsias por agulha grossa (remoção de uma amostra de tecido com agulha maior) geralmente são insuficientes para avaliação completa. A biópsia por agulha grossa só deve ser realizada quando a biópsia excisional não for viável. O sistema de classificação atualizado da Organização Mundial da Saúde (OMS) refinou como categorizamos esses linfomas, que representam uma coleção diversa de entidades clínicas e patológicas.
O linfoma difuso de grandes células B, não especificado (LDGCB-NE) é o subtipo mais comum, representando a maioria dos casos. Esta revisão concentra-se principalmente nessa categoria, embora seja importante reconhecer que mesmo dentro dessa classificação, há uma diversidade biológica significativa que afeta a resposta ao tratamento e os desfechos.
Tipos Moleculares e Classificação
O perfil de expressão gênica identificou dois subtipos moleculares distintos do LDGCB: o subtipo semelhante ao centro germinativo (GCB) e o subtipo semelhante à célula B ativada (ABC). Aproximadamente 10-15% dos casos não são classificáveis. Esses subtipos surgem de diferentes estágios do desenvolvimento das células B e dependem de mecanismos causadores de câncer distintos.
O subtipo ABC tem desfechos significativamente piores, com cerca de 40-50% dos pacientes apresentando sobrevida livre de progressão em 3 anos, em comparação com 75% no subtipo GCB. O subtipo ABC é caracterizado por sinalização crônica do receptor de célula B e ativação do fator nuclear κB (um complexo proteico que controla a transcrição do DNA), enquanto o subtipo GCB expressa genes tipicamente encontrados em células B do centro germinativo, incluindo BCL6 e EZH2.
Embora o perfil de expressão gênica não seja realizado rotineiramente na prática clínica, algoritmos baseados em imuno-histoquímica, como o algoritmo de Hans, podem aproximar esses subtipos, classificando os casos como GCB ou não-GCB (que inclui ABC e a maioria dos casos não classificáveis). No entanto, esses métodos correm o risco de classificação incorreta. Novos sistemas de classificação molecular (LymphGen e clusters de LDGCB) estão surgindo e podem definir melhor os subtipos biológicos e permitir tratamentos mais direcionados.
Testes genéticos também podem identificar rearranjos específicos com significado clínico. Um rearranjo de MYC é encontrado em 12% dos casos, enquanto rearranjos concomitantes de MYC com BCL2, BCL6 ou ambos ocorrem em 4-8% dos casos. Esses linfomas "duplo-hit" ou "triplo-hit" são agora classificados como linfomas de células B de alto grau e estão associados a desfechos ruins após o tratamento padrão com R-CHOP.
Além disso, cerca de 45% dos casos de LDGCB mostram superexpressão da proteína MYC, e 65% mostram superexpressão da proteína BCL2. Quando ambas as proteínas estão superexpressas (ocorrendo em cerca de 30% dos casos), esse "linfoma duplo-expressor" está associado a pior prognóstico do que casos com superexpressão única ou ausente dessas proteínas.
Quem Desenvolve LDGCB e Fatores de Risco
A idade média no diagnóstico do LDGCB é em meados dos 60 anos, com 30% dos pacientes sendo maiores de 75 anos. Embora a maioria dos pacientes não tenha histórico de linfoma, o LDGCB pode às vezes se desenvolver a partir da transformação de um linfoma de células B de baixo grau subjacente. Pesquisas sugerem que o LDGCB tem uma causa complexa e multifatorial envolvendo:
- Fatores genéticos: Múltiplos loci de suscetibilidade genética foram identificados por meio de estudos de associação genômica ampla
- Infecções virais: Vírus Epstein-Barr (EBV), HIV, herpesvírus humano 8 (HHV8), hepatite B e hepatite C
- Distúrbios do sistema imunológico: Transplante de órgãos sólidos, doenças autoimunes (lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de Sjögren, doença celíaca) e outras imunodeficiências
- Fatores de estilo de vida e ambientais: Aumento do índice de massa corporal em adultos jovens, exposição a pesticidas agrícolas, radiação ionizante
- Fatores protetores: Alergias (incluindo rinite alérgica), consumo de álcool, consumo de vegetais e exposição solar parecem diminuir o risco
Não há procedimentos de rastreamento rotineiros atualmente disponíveis para o LDGCB. O diabetes tipo 2 não parece afetar significativamente o risco de LDGCB.
Estadiamento e Avaliação de Resposta
O estadiamento segue o sistema Ann Arbor e os critérios de classificação de Lugano. A PET-TC (tomografia por emissão de pósitrons com tomografia computadorizada) substituiu amplamente a TC isolada devido à sua maior sensibilidade para detectar linfoma ativo. O volume metabólico tumoral total no diagnóstico também pode fornecer informações prognósticas.
A biópsia de medula óssea é positiva em 15-20% dos casos. Quando grandes células B concordantes estão presentes (significando o mesmo tipo de células de linfoma encontradas em outros locais), isso está associado a pior prognóstico. No entanto, a biópsia de medula óssea não é mais obrigatória para pacientes que passam por estadiamento com PET-TC, embora ocasionalmente possa perder doença de baixo volume ou tipos diferentes de linfoma indolente.
A avaliação da resposta ao final do tratamento é melhor realizada usando PET-TC interpretada de acordo com a escala de cinco pontos de Deauville, com escores de 1-2 (e provavelmente 3) indicando resposta metabólica completa. Embora a PET-TC interina após 2-4 ciclos de tratamento possa fornecer informações prognósticas, alterar o tratamento com base apenas nesses achados não demonstrou melhorar os desfechos e não é recomendado fora de ensaios clínicos.
O DNA tumoral circulante mostra promessa como um método menos invasivo para monitorar a resposta ao tratamento e está sendo ativamente investigado. A imagem de vigilância rotineira após o tratamento concluído não demonstrou afetar os desfechos e geralmente é desencorajada.
Fatores Prognósticos e Taxas de Sobrevida
O Índice Prognóstico Internacional (IPI) permanece a principal ferramenta clínica para prever desfechos. O IPI refinado da National Comprehensive Cancer Network (NCCN-IPI) fornece discriminação ainda melhor entre pacientes de alto risco. Características moleculares também impactam significativamente o prognóstico:
Pacientes com o subtipo ABC têm cerca de 40-50% de sobrevida livre de progressão em 3 anos, em comparação com 75% para o subtipo GCB. Linfomas duplo-hit ou triplo-hit (com rearranjos de MYC e BCL2 e/ou BCL6) têm desfechos particularmente ruins com o tratamento padrão R-CHOP. Linfomas duplo-expressores (superexpressão de ambas as proteínas MYC e BCL2) também têm pior prognóstico do que casos sem esse padrão.
Pesquisas acompanhando 3.082 pacientes com LDGCB recém-diagnosticado tratados com R-CHOP mostram que o risco de progressão da doença é mais alto nos primeiros 2 anos após o diagnóstico, seguido por um risco menor, mas persistente, por até 10 anos. Pacientes que permanecem livres de eventos por 2 anos têm sobrevida global quase igual à da população geral pareada por idade.
Abordagens de Tratamento
O R-CHOP permanece o tratamento de primeira linha padrão, curando mais de 60% dos pacientes. Este regime combina:
- Rituximabe (anticorpo monoclonal direcionado ao CD20)
- Ciclofosfamida (quimioterapia)
- Doxorrubicina (quimioterapia)
- Vincristina (quimioterapia)
- Prednisona (esteroide)
Para linfomas duplo-hit ou triplo-hit, terapias mais intensivas como EPOCH-R com dose ajustada (etoposido, prednisona, vincristina, ciclofosfamida, doxorrubicina com rituximabe) podem estar associadas a melhores desfechos e são atualmente recomendadas em casos apropriados.
Pacientes com falha de tratamento após R-CHOP geralmente têm desfechos ruins, particularmente aqueles com doença refratária a terapias iniciais ou subsequentes. No entanto, alguns pacientes podem alcançar remissão duradoura e até cura com tratamentos secundários, incluindo:
- Regimes de quimioterapia de resgate
- Transplante de células-tronco
- Terapia com células T com receptor de antígeno quimérico (CAR)
- Novos agentes direcionados
O desenvolvimento de terapias direcionadas que funcionam preferencialmente em subtipos moleculares específicos representa um avanço emocionante no tratamento do LDGCB. Estes incluem agentes direcionados à sinalização do receptor de célula B, via do fator nuclear κB, EZH2 e outras vulnerabilidades específicas nas células do linfoma.
Monitoramento em Longo Prazo e Complicações
Os pacientes devem ser monitorados clinicamente a cada 3 meses nos primeiros 2 anos após o diagnóstico, depois a cada 6-12 meses. Aqueles que permanecem livres de eventos por 2 anos têm excelentes perspectivas de longo prazo, com taxas de sobrevida aproximando-se às da população geral.
No entanto, os médicos devem monitorar riscos em longo prazo, incluindo:
- Complicações infecciosas tardias
- Distúrbios autoimunes
- Cânceres secundários
- Eventos cardiovasculares (particularmente relacionados aos efeitos da quimioterapia)
Esses efeitos tardios destacam a importância do acompanhamento em longo prazo mesmo após o tratamento bem-sucedido do linfoma. Os pacientes devem manter relacionamentos com sua equipe de oncologia e médicos de atenção primária para abordar essas questões potenciais de forma proativa.
Direções Futuras e Pesquisa
As últimas duas décadas testemunharam progressos notáveis na compreensão da diversidade biológica do LDGCB. Novos sistemas de classificação molecular (LymphGen e clusters de LDGCB) estão ajudando pesquisadores a identificar entidades biológicas distintas dentro do que anteriormente era considerado uma única doença.
Esses avanços estão abrindo caminho para abordagens de tratamento mais personalizadas, direcionadas a vulnerabilidades moleculares específicas. A pesquisa atual concentra-se em:
- Desenvolver ensaios moleculares reprodutíveis para uso clínico
- Validar novos sistemas de classificação
- Testar terapias direcionadas em subgrupos moleculares específicos
- Melhorar os desfechos para subtipos de alto risco
- Desenvolver abordagens de tratamento menos tóxicas
- Explorar opções de imunoterapia além do rituximabe
A integração da análise de DNA tumoral circulante para avaliação de resposta e monitoramento representa outra área promissora de investigação que pode levar a estratégias de tratamento menos invasivas.
Informações da Fonte
Título do Artigo Original: Linfoma Difuso de Grandes Células B
Autores: Laurie H. Sehn, M.D., M.P.H. e Gilles Salles, M.D., Ph.D.
Publicação: The New England Journal of Medicine, 4 de março de 2021
DOI: 10.1056/NEJMra2027612
Este artigo de linguagem acessível baseia-se em pesquisa revisada por pares publicada em um dos principais periódicos médicos do mundo. Mantém todos os achados significativos, estatísticas e informações clínicas do artigo original, tornando o conteúdo acessível a pacientes e cuidadores com formação educacional.