Compreendendo as Tempestades de Citocinas: Quando o Sistema Imunológico se Torna o Inimigo

Sumário

• Introdução: O que é uma Tempestade de Citocinas?
• Contexto Histórico
• Definindo Tempestade de Citocinas
• Características Clínicas e Sintomas
• Diagnóstico e Achados Laboratoriais
• Como as Tempestades de Citocinas se Desenvolvem
• Causas e Gatilhos
• Abordagens de Tratamento
• Implicações Clínicas para Pacientes
• Limitações e Desafios
• Recomendações para Pacientes
• Informações da Fonte

Introdução: O que é uma Tempestade de Citocinas?

A pandemia de COVID-19 destacou a importância de uma resposta imunológica equilibrada e os efeitos devastadores quando esse sistema sai do controle. A tempestade de citocinas representa uma das falhas mais perigosas do sistema imunológico—uma condição com risco de vida em que o corpo produz quantidades excessivas de proteínas inflamatórias chamadas citocinas, levando a inflamação generalizada e danos a órgãos.

Esta revisão abrangente marca aniversários importantes em nossa compreensão dessas reações imunológicas perigosas. Há 10 anos desde a primeira descrição de uma tempestade de citocinas após terapia com células T com receptor de antígeno quimérico (terapia CAR-T, um tratamento contra o câncer que modifica geneticamente células imunológicas para atacar tumores), e 27 anos desde que o termo foi usado pela primeira vez para descrever uma síndrome semelhante após transplante de medula óssea.

O termo "síndrome de liberação de citocinas" foi posteriormente cunhado para descrever uma condição comparável que ocorreu após o tratamento com muromonab-CD3 (OKT3). Tanto a tempestade de citocinas quanto a síndrome de liberação de citocinas representam condições inflamatórias sistêmicas perigosas envolvendo níveis elevados de citocinas circulantes e superativação de células imunológicas, que podem ser desencadeadas por vários tratamentos, infecções, cânceres, condições autoimunes e distúrbios genéticos.

Contexto Histórico

Historicamente, o que hoje chamamos de tempestade de citocinas era referido como uma síndrome semelhante à influenza que ocorria após infecções graves como sepse e após imunoterapias precoces, como as toxinas de Coley (um tratamento inicial contra o câncer usando extratos bacterianos).

Até pandemias históricas como a Peste Negra (causada pela infecção por Yersinia pestis) desencadearam macrófagos alveolares nos pulmões a produzir citocinas em excesso, resultando em síndromes semelhantes a tempestades de citocinas. Historiadores médicos suspeitam que uma resposta imunológica exagerada contribuiu significativamente para a letalidade da pandemia de influenza de 1918-1919.

Pesquisadores descobriram que um vírus H1N1 reconstruído da pandemia de 1918 causou significativamente mais inflamação pulmonar em camundongos em comparação com cepas comuns do vírus influenza A. Esse reconhecimento de que a resposta imunológica a um patógeno—não apenas o patógeno em si—pode causar danos a múltiplos órgãos levou à investigação de medicamentos que modulam o sistema imunológico e direcionam citocinas específicas.

Uma das primeiras terapias direcionadas para controlar uma tempestade de citocinas foi o tocilizumabe, um anticorpo monoclonal anti-receptor de interleucina-6 desenvolvido na década de 1990 para tratar a doença de Castleman multicêntrica idiopática (um distúrbio raro envolvendo crescimento excessivo de linfonodos). Muitas outras condições foram desde então identificadas como causas de tempestade de citocinas e tratadas com terapias direcionadas ao sistema imunológico, incluindo sepse, linfohistiocitose hemofagocítica primária e secundária (LHH), distúrbios autoinflamatórios e COVID-19.

Definindo Tempestade de Citocinas

Não há uma única definição de tempestade de citocinas ou síndrome de liberação de citocinas universalmente aceita, e há discordância sobre como essas condições diferem de respostas inflamatórias apropriadas. A definição do Instituto Nacional do Câncer, baseada nos Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos, é considerada muito ampla porque seus critérios para síndrome inflamatória também podem se aplicar a outros estados fisiológicos.

A definição da Sociedade Americana de Transplante e Terapia Celular foca especificamente apenas em causas iatrogênicas de tempestade de citocinas. Embora a tempestade de citocinas seja mais fácil de identificar em condições com níveis elevados de citocinas, mas sem patógenos, a linha entre uma resposta normal e desregulada a uma infecção grave muitas vezes permanece obscura.

Isso é especialmente complicado porque certas citocinas podem ser tanto úteis no combate a infecções quanto prejudiciais ao paciente. A interação complexa entre esses mediadores inflamatórios complica ainda mais a distinção entre respostas imunológicas normais e desreguladas.

Os autores propõem três critérios essenciais para identificar a tempestade de citocinas: (1) níveis elevados de citocinas circulantes, (2) sintomas inflamatórios sistêmicos agudos e (3) disfunção orgânica secundária devido à inflamação além do que seria esperado em uma resposta normal a um patógeno (se um patógeno estiver presente), ou qualquer disfunção orgânica impulsionada por citocinas (se nenhum patógeno estiver presente).

Características Clínicas e Sintomas

Tempestade de citocinas é um termo guarda-chuva que abrange vários distúrbios de desregulação imunológica caracterizados por sintomas gerais, inflamação sistêmica e disfunção de múltiplos órgãos que pode progredir para falência de múltiplos órgãos se não for tratada adequadamente. O início e a duração da tempestade de citocinas variam dependendo da causa e dos tratamentos administrados.

Embora os gatilhos iniciais possam diferir, as manifestações clínicas em estágio tardio da tempestade de citocinas tendem a convergir e muitas vezes se sobrepõem. Quase todos os pacientes com tempestade de citocinas desenvolvem febre, que pode ser muito alta em casos graves. Os pacientes também podem experimentar:

• Fadiga e cansaço extremo
• Perda de apetite
• Dores de cabeça
• Erupções cutâneas
• Diarreia
• Dor articular (artralgia)
• Dor muscular (mialgia)
• Sintomas neuropsiquiátricos

Esses sintomas podem resultar diretamente de danos teciduais induzidos por citocinas, alterações fisiológicas de fase aguda ou respostas mediadas por células imunológicas. Os casos podem progredir rapidamente para complicações graves, incluindo:

Coagulação intravascular disseminada com bloqueio de vasos sanguíneos ou sangramento catastrófico, dificuldades respiratórias, baixos níveis de oxigênio, pressão arterial baixa, desequilíbrio nos sistemas de coagulação sanguínea, choque vasodilatador e morte. Muitos pacientes apresentam sintomas respiratórios, incluindo tosse e respiração rápida, que podem progredir para síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA), com baixos níveis de oxigênio que podem exigir ventilação mecânica.

A combinação de inflamação extrema, problemas de coagulação sanguínea e baixas contagens de plaquetas coloca pacientes com tempestade de citocinas em alto risco de sangramento espontâneo. Em casos graves, insuficiência renal, lesão hepática aguda ou colestase (fluxo biliar reduzido) e cardiomiopatia relacionada ao estresse ou semelhante a takotsubo (um tipo de fraqueza do músculo cardíaco) também podem se desenvolver.

A combinação de disfunção renal, morte de células endoteliais e baixos níveis de albumina de fase aguda pode levar à síndrome de extravasamento capilar e inchaço generalizado (anasarca)—alterações semelhantes às vistas em pacientes com câncer tratados com interleucina-2 em altas doses. A toxicidade neurológica associada à imunoterapia com células T é referida como síndrome de neurotoxicidade associada a células efetoras imunológicas ou encefalopatia associada à síndrome de liberação de citocinas. Esses efeitos neurológicos são frequentemente tardios, desenvolvendo-se vários dias após o início da tempestade de citocinas.

Diagnóstico e Achados Laboratoriais

Os achados laboratoriais na tempestade de citocinas são variáveis e influenciados pela causa subjacente. Marcadores inespecíficos de inflamação, como proteína C reativa (PCR), estão universalmente elevados e correlacionam-se com a gravidade. Muitos pacientes apresentam altos níveis de triglicerídeos e várias anormalidades na contagem sanguínea, como:

• Aumento de glóbulos brancos (leucocitose) ou diminuição de glóbulos brancos (leucopenia)
• Anemia (baixos glóbulos vermelhos)
• Trombocitopenia (baixas plaquetas)
• Níveis elevados de ferritina e d-dímero

Mudanças nas contagens de células circulantes provavelmente resultam de uma interação complexa entre alterações induzidas por citocinas na produção e mobilização de células da medula óssea, destruição imunomediada e migração induzida por quimiocinas. Elevações significativas nos níveis séricos de citocinas inflamatórias geralmente estão presentes, incluindo:

Interferon-γ (ou CXCL9 e CXCL10, quimiocinas induzidas por interferon-γ), interleucina-6, interleucina-10 e receptor solúvel de interleucina-2 alfa (um marcador de ativação de células T). Níveis séricos altamente elevados de interleucina-6 são encontrados na tempestade de citocinas induzida por terapia com células CAR T e em vários outros distúrbios de tempestade de citocinas.

A abordagem para avaliar um paciente com suspeita de tempestade de citocinas deve cumprir três objetivos principais: identificar o distúrbio subjacente (enquanto descarta condições que podem imitar tempestade de citocinas), estabelecer a gravidade e determinar a trajetória clínica. Uma investigação completa para infecção deve ser realizada em todos os casos suspeitos, juntamente com avaliação laboratorial da função renal e hepática.

Medições de biomarcadores inflamatórios de fase aguda, como PCR e ferritina, e contagens sanguíneas devem ser obtidas, pois correlacionam-se com a atividade da doença. A medição de gases arteriais deve ser realizada se a avaliação respiratória justificar. Perfis de citocinas podem ser úteis para determinar tendências a partir dos valores basais, embora esses resultados normalmente não estejam disponíveis com rapidez suficiente para orientar decisões de tratamento imediato.

Estabelecer o distúrbio específico subjacente à tempestade de citocinas pode ser desafiador. Tempestade de citocinas não é um diagnóstico de exclusão, e pode abranger muitos distúrbios. Por exemplo, pacientes podem ter sepse e tempestade de citocinas simultaneamente. É particularmente importante distinguir entre tempestade de citocinas devido a uma causa iatrogênica, como terapia com células CAR T, e tempestade de citocinas devido a infecção sistêmica, uma vez que tratamentos imunossupressores podem ser prejudiciais se usados em pacientes com infecções na corrente sanguínea.

Infelizmente, é difícil distinguir tempestade de citocinas devido a sepse de tempestade de citocinas devido a terapia com células CAR T com base apenas em características clínicas. Níveis de citocinas séricas—mais proeminentemente, interferon-γ—são frequentemente mais elevados em pacientes com tempestade de citocinas devido a terapia com células CAR T do que em pacientes com tempestade de citocinas induzida por sepse, que frequentemente apresentam níveis mais altos de interleucina-1β circulante, procalcitonina e marcadores de dano endotelial.

Assim, combinações de testes para descartar infecção e medir citocinas séricas podem ajudar a identificar a causa da tempestade de citocinas. No entanto, terapia com células CAR T e outras causas não infecciosas também podem ocorrer com infecções, e infecções podem se desenvolver durante a terapia, portanto, o monitoramento contínuo para infecções é essencial. Condições que devem ser descartadas ao considerar tempestade de citocinas incluem anafilaxia e respostas fisiológicas a infecções microbianas.

Os sistemas de classificação usados para prever e avaliar a gravidade da tempestade de citocinas diferem de acordo com a causa. Biomarcadores séricos, incluindo glicoproteína 130 (gp130), interferon-γ e antagonista do receptor de interleucina-1 (IL1RA), podem ser usados para prever a gravidade da tempestade de citocinas induzida por terapia com células CAR T, com uma escala de classificação separada usada para avaliar a gravidade atual.

O HScore e o escore MS são utilizados para classificar a tempestade de citocinas associada à HLH (linfo-histiocitose hemofagocítica), e o protocolo HLH-2004 orienta o tratamento. Para graduar a tempestade de citocinas decorrente de outras causas, utiliza-se a seção de distúrbios do sistema imunológico do CTCAE (Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos).

Como se Desenvolvem as Tempestades de Citocinas

A inflamação envolve mecanismos biológicos que evoluíram em organismos multicelulares para conter patógenos invasores e resolver lesões por meio da ativação de respostas imunes inatas e adaptativas. O sistema imunológico é projetado para reconhecer invasores estranhos, responder proporcionalmente à carga patogênica e, em seguida, retornar ao equilíbrio (homeostase).

Essa resposta requer um equilíbrio cuidadoso entre produzir citocinas suficientes para eliminar o patógeno e evitar uma resposta hiperinflamatória em que citocinas excessivas causem danos colaterais significativos. As citocinas desempenham um papel fundamental na coordenação de células efetoras antimicrobianas e no fornecimento de sinais regulatórios que direcionam, amplificam e resolvem a resposta imune.

As citocinas normalmente têm meias-vidas curtas, o que impede que tenham efeitos fora do tecido linfoide e dos locais de inflamação. Embora tipicamente considerada patológica, a produção sustentada de citocinas que leva a níveis circulantes elevados pode às vezes ser necessária para controlar adequadamente certas infecções disseminadas. Em níveis aumentados, as citocinas podem ter efeitos sistêmicos e causar danos colaterais a sistemas de órgãos vitais.

A hiperativação imune na tempestade de citocinas pode ocorrer devido a um desencadeamento inadequado ou detecção de perigo, com uma resposta iniciada sem a presença de um patógeno (como em distúrbios genéticos envolvendo ativação inadequada do inflamassoma ou doença de Castleman multicêntrica idiopática). Também pode resultar de uma amplitude de resposta inadequada ou ineficaz, envolvendo ativação excessiva de células imunes efetoras (como na tempestade de citocinas devido à terapia com células CAR-T), carga patogênica avassaladora (como na sepse) ou infecções não controladas e ativação imune prolongada (como na HLH associada ao vírus Epstein-Barr).

Outro mecanismo é a falha em resolver a resposta imune e retornar à homeostase (como na HLH primária). Em cada um desses estados, há uma falha dos mecanismos de feedback negativo que normalmente previnem a hiperinflamação e a superprodução de citocinas inflamatórias e mediadores solúveis. A produção excessiva de citocinas leva à hiperinflamação e à falência de múltiplos órgãos.

Tipos celulares regulatórios, receptores isca para citocinas pró-inflamatórias, como o IL1RA, e citocinas anti-inflamatórias, como a interleucina-10, são importantes para neutralizar populações de células inflamatórias e prevenir a hiperatividade imune.

Os autores enfatizam que a tempestade de citocinas envolve uma resposta imune que causa danos colaterais que podem ser maiores que o benefício imediato da resposta imune. Assim, uma resposta inflamatória exuberante a uma grande carga patogênica pode ser apropriada para controlar a infecção se não ocorrer disfunção orgânica secundária excessiva.

Níveis igualmente elevados de citocinas na HLH associada ao câncer ou na doença de Castleman multicêntrica idiopática seriam considerados um estado patológico de tempestade de citocinas porque não há patógeno envolvido que exija uma resposta imune, e os pacientes se beneficiam do tratamento com neutralização de citocinas e outros agentes anti-inflamatórios.

Causas e Desencadeadores

As tempestades de citocinas podem ser desencadeadas por múltiplos fatores, enquadrando-se em várias categorias:

• Causas iatrogênicas: Causas induzidas pelo médico, incluindo terapia com células CAR-T, blinatumomabe (uma imunoterapia biespecífica de engajamento de células T), outras imunoterapias de engajamento de células T e terapias gênicas
• Desencadeadores induzidos por patógenos: Infecções, incluindo sepse bacteriana, HLH associada ao vírus Epstein-Barr e COVID-19
• Distúrbios monogênicos e autoimunes: Condições genéticas e autoimunes, como distúrbios autoinflamatórios e HLH primária ou secundária
• Câncer: Certas malignidades podem desencadear síndromes de tempestade de citocinas

As células envolvidas no desencadeamento de tempestades de citocinas incluem células T adaptativas (CD4+, CD8+) e células apresentadoras de antígenos inatas (macrófagos, células dendríticas). Essas células podem se tornar superativadas por meio de várias vias e mecanismos de sinalização que normalmente ajudam a regulamentar as respostas imunes, mas se tornam desreguladas durante as tempestades de citocinas.

Abordagens de Tratamento

As abordagens de tratamento para tempestade de citocinas visam diferentes aspectos da resposta hiperinflamatória. Várias terapias direcionadas foram desenvolvidas, incluindo:

• Tocilizumabe: Um anticorpo anti-receptor de interleucina-6
• Emapalumabe: Um anticorpo anti-interferon gama
• Anakinra: Um antagonista do receptor de interleucina-1
• Infliximabe: Um inibidor do fator de necrose tumoral
• Siltuximabe: Um anticorpo anti-interleucina-6
• Inibidores de JAK: Medicamentos que bloqueiam as vias das janus quinases
• Glicocorticoides: Esteroides anti-inflamatórios de amplo espectro
• Sirolimo: Um inibidor de mTOR que modula respostas imunes

Esses tratamentos atuam interrompendo vias de sinalização específicas envolvidas na ativação imune excessiva, incluindo as vias MAPK, NF-κB, JAK-STAT3 e mTOR. A escolha do tratamento depende da causa subjacente da tempestade de citocinas, das citocinas específicas envolvidas e da condição geral do paciente.

Implicações Clínicas para os Pacientes

Para os pacientes, reconhecer o potencial de tempestade de citocinas é importante porque tem implicações significativas para o prognóstico e o tratamento. Condições que podem predispor à tempestade de citocinas incluem certos tipos de câncer, distúrbios autoimunes, condições imunes genéticas e pacientes submetidos a imunoterapias específicas.

A pandemia de COVID-19 destacou particularmente a importância da tempestade de citocinas, uma vez que muitos casos graves de COVID-19 envolvem essa resposta hiperinflamatória. Pacientes e profissionais de saúde devem estar cientes dos sinais e sintomas da tempestade de citocinas, especialmente em contextos onde fatores desencadeantes estão presentes.

O reconhecimento precoce e o tratamento adequado são cruciais, pois a tempestade de citocinas pode progredir rapidamente para falência de múltiplos órgãos e morte se não for tratada prontamente. Os melhores desfechos com terapias direcionadas a citocinas apoiam o papel patológico das citocinas excessivas e ajudam a confirmar o diagnóstico de tempestade de citocinas.

Limitações e Desafios

Vários desafios permanecem no diagnóstico e tratamento das tempestades de citocinas. Os níveis circulantes de citocinas podem ser difíceis de medir porque as citocinas têm meias-vidas curtas, os níveis circulantes podem não refletir com precisão os níveis teciduais locais, e essas medições podem não estar prontamente disponíveis em todo o mundo.

Os autores não propõem limites específicos para elevações nos níveis de citocinas acima da faixa normal, e não recomendam painéis específicos de citocinas ou listam citocinas particulares cujos níveis devem estar elevados, dada a falta de evidências disponíveis. Esta representa uma área importante para pesquisas futuras que poderiam se beneficiar de uma avaliação sistemática por um consórcio multidisciplinar.

Outra limitação é que a falta de resposta ao tratamento direcionado a citocinas não necessariamente descarta a tempestade de citocinas, porque condições subjacentes provavelmente desempenham um papel, uma citocina diferente pode estar impulsionando a doença, ou o momento do tratamento pode ter sido subótimo.

Distinguir entre uma resposta inflamatória apropriada a uma infecção grave e uma tempestade de citocinas patológica permanece desafiador, particularmente porque existe alguma sobreposição entre esses estados. Essa dificuldade destaca a necessidade de melhores ferramentas diagnósticas e critérios de classificação mais claros.

Recomendações para Pacientes

Para pacientes que podem estar em risco de tempestade de citocinas ou que estão apresentando sintomas preocupantes, várias recomendações emergem desta pesquisa:

1. Procure atendimento médico imediato se desenvolver febre alta junto com sintomas como dificuldade para respirar, confusão, fadiga severa ou múltiplos sintomas afetando diferentes sistemas orgânicos, especialmente se você tiver condições subjacentes ou estiver passando por tratamentos que possam predispor à tempestade de citocinas.
2. Informe os profissionais de saúde sobre quaisquer tratamentos recentes, particularmente imunoterapias ou novos medicamentos, pois esse histórico é crucial para um diagnóstico preciso.
3. Esteja ciente de que as tempestades de citocinas podem se desenvolver rapidamente, portanto, a avaliação médica oportuna é essencial quando surgirem sintomas preocupantes.
4. Entenda que os testes diagnósticos provavelmente incluirão exames de sangue para marcadores inflamatórios, testes de função orgânica e possivelmente triagem de infecções.
5. Saiba que as abordagens de tratamento avançaram significativamente, com terapias direcionadas disponíveis que podem abordar especificamente a resposta hiperinflamatória em muitos casos.

Para pacientes submetidos a tratamentos conhecidos por potencialmente desencadear tempestades de citocinas (como terapia com células CAR-T), o monitoramento próximo e a notificação pronta de sintomas aos profissionais de saúde são essenciais para a detecção precoce e o tratamento.

Informações da Fonte

Título do Artigo Original: Tempestade de Citocinas
Autores: David C. Fajgenbaum, MD e Carl H. June, MD
Publicação: The New England Journal of Medicine, 3 de dezembro de 2020
DOI: 10.1056/NEJMra2026131

Este artigo de linguagem acessível é baseado em pesquisa revisada por pares originalmente publicada no The New England Journal of Medicine. Foi adaptado para tornar informações médicas complexas mais acessíveis, preservando todos os fatos essenciais, dados e implicações clínicas da publicação científica original.