Compreendendo a Meningite Crônica: Causas, Diagnóstico e Tratamento

Sumário

• Introdução: O que é Meningite Crônica?
• Sintomas e Manifestações Clínicas
• Diagnóstico Diferencial: Causas Infecciosas e Não Infecciosas
• Avaliação Diagnóstica e Exames
• Técnicas de Imagem para Detecção
• Novas Tecnologias Diagnósticas
• Quando a Biópsia Cerebral é Necessária
• Abordagens de Tratamento Empírico
• Prognóstico e Desfechos de Longo Prazo
• Conclusões Principais para Pacientes
• Informações da Fonte

Introdução: O que é Meningite Crônica?

A meningite crônica é caracterizada pela inflamação das membranas protetoras que revestem o cérebro e a medula espinhal (chamadas meninges), persistindo por pelo menos quatro semanas sem melhora. Essa condição difere significativamente da meningite aguda, que se desenvolve rapidamente e costuma ter resolução mais breve. Desde 1987, a lista de causas conhecidas expandiu-se consideravelmente, tornando o diagnóstico e o tratamento cada vez mais complexos para os profissionais de saúde.

O cenário médico mudou substancialmente com a identificação de novos patógenos e a disponibilidade de testes moleculares avançados. O sequenciamento de nova geração permite que os médicos detectem patógenos sem expectativas prévias sobre o que podem encontrar. Além disso, terapias imunossupressoras de longo prazo tornaram infecções oportunistas, como a meningite criptocócica, quase tão comuns quanto a meningite bacteriana nos Estados Unidos.

A meningite criptocócica responde por aproximadamente 3.400 hospitalizações anuais nos EUA, enquanto a meningite bacteriana é responsável por cerca de 3.600 casos por ano. Esta revisão aborda condições que afetam as leptomeninges (as duas camadas meníngeas internas) ou paquimeninges (a camada externa resistente), mas não condições que envolvem primariamente o tecido cerebral em si, que seriam classificadas como encefalite.

Sintomas e Manifestações Clínicas

Pacientes com meningite crônica geralmente apresentam sintomas persistentes que podem variar em gravidade, mas não desaparecem completamente. Os sintomas mais comuns incluem:

• Cefaleia: Geralmente constante, mas inespecífica em localização, qualidade e padrão
• Letargia e fadiga: Cansaço persistente que não melhora com repouso
• Alterações do estado mental: Dificuldade para pensar com clareza ou se concentrar
• Febre: Frequentemente baixa, mas persistente

Cefaleia com piora progressiva, especialmente quando acompanhada de confusão mental e febre, deve motivar avaliação médica imediata e, provavelmente, uma punção lombar para examinar o líquido cefalorraquidiano (LCR) em busca de sinais de inflamação. Disfunção de nervos cranianos, como perda auditiva ou visão dupla (diplopia), também pode indicar meningite crônica, já que esses nervos são afetados onde passam pelos espaços preenchidos por líquido ao redor do cérebro.

Alterações cognitivas ocorrem em aproximadamente 40% dos pacientes com meningite crônica, embora a incidência varie de acordo com a causa específica. Em alguns casos, a alteração cognitiva é o único sintoma perceptível, tornando a meningite crônica parte do diagnóstico diferencial em pacientes com demência rapidamente progressiva, particularmente aqueles com histórico de imunossupressão.

Rigidez de nuca (rigidez nucal) é menos comum na meningite crônica do que nas formas agudas ou subagudas, sendo ainda mais rara em causas não infecciosas em comparação com as infecciosas. Por exemplo, em uma revisão de neurosarcoidose (uma condição inflamatória), 65 de 83 pacientes tinham meningite crônica, mas nenhum apresentou sinais de irritação meníngea ou rigidez de nuca.

Alterações inflamatórias podem causar hidrocefalia (acúmulo de líquido no cérebro) e pressão intracraniana elevada, particularmente na meningite criptocócica. Convulsões ou episódios semelhantes a acidente vascular cerebral podem ocorrer devido a vasculite cerebral infecciosa ou inflamatória (inflamação dos vasos sanguíneos). O processo inflamatório pode afetar nervos cranianos e raízes nervosas, causando neuropatias cranianas ou radiculopatias (distúrbios da raiz nervosa).

Diagnóstico Diferencial: Causas Infecciosas e Não Infecciosas

A meningite crônica é amplamente classificada como infecciosa ou não infecciosa. Região geográfica de residência, histórico de viagens, estado imunológico e doenças subjacentes fornecem pistas cruciais para o diagnóstico. Exame sistemático dos pulmões, pele, fígado, baço, articulações, olhos e linfonodos pode revelar informações sobre doenças inflamatórias e granulomatosas que frequentemente estão por trás da meningite crônica.

Por exemplo, uveíte (inflamação ocular) sugere sarcoidose, linfoma, doença de Behçet ou raras "síndromes uveomeníngeas". Artrite reumatoide e sarcoidose podem causar reações inflamatórias nas meninges, mas também aumentam a suscetibilidade a infecções oportunistas. Tumores ou cistos no sistema nervoso podem induzir meningite química ao vazar conteúdo para o LCR, como ocorre com cistos dermoides ou craniofaringiomas.

Infecções parameníngeas e reações inflamatórias de várias fontes causam uma resposta inflamatória estéril no LCR, manifestando-se como meningite crônica. Muitos casos previamente considerados paquimeningite idiopática são agora entendidos como decorrentes de doença por IgG4 ou artrite reumatoide envolvendo as meninges.

Causas infecciosas variam por região geográfica. Em áreas onde a tuberculose é endêmica, o tratamento antituberculose empírico frequentemente é iniciado antes da conclusão da avaliação diagnóstica. A coccidioidomicose é endêmica no sudoeste dos Estados Unidos, enquanto a histoplasmose e a blastomicose são endêmicas no Centro-Oeste superior e nos vales dos rios Ohio e Mississippi.

Cryptococcus gattii, que surgiu na Costa do Pacífico, pode causar meningite crônica em pacientes não imunossuprimidos. No nordeste dos Estados Unidos e Centro-Oeste superior, a doença de Lyme é uma consideração diagnóstica. A meningite criptocócica é atualmente a causa mais comum em pessoas imunocomprometidas e naquelas com infecção por HIV.

Pacientes com agamaglobulinemia e aqueles em terapia deplecional de células B são suscetíveis à meningite enteroviral crônica. Glicocorticoides contaminados usados para injeção epidural causaram um surto de meningite fúngica crônica em 2012 nos Estados Unidos. Pacientes com histórico neurocirúrgico, colocação de derivação ventriculoperitoneal, cirurgia ótica ou diabetes são predispostos a causas bacterianas e fúngicas.

Principais categorias de causas incluem:

1. Causas infecciosas:
   • Bacterianas: Mycobacterium tuberculosis, doença de Lyme, sífilis
   • Fúngicas: Cryptococcus, Histoplasma, Blastomyces
   • Parasitárias: Tênia, Angiostrongylus cantonensis
   • Virais: HIV, enterovírus crônico
2. Causas neoplásicas:
   • Carcinomatose meníngea (disseminação cancerosa para as meninges)
   • Linfomatose meníngea (linfoma nas meninges)
   • Infiltração leucêmica
3. Causas autoimunes:
   • Granulomatose com poliangiite
   • Artrite reumatoide
   • Síndrome de Sjögren
   • Doença por IgG4
   • Neurosarcoidose
4. Causas químicas:
   • Vazamento de craniofaringioma
   • Vazamento de cisto dermoide ou epidermoide
5. Causas infecciosas parameníngeas:
   • Abscesso epidural crônico
   • Osteomielite crônica do crânio ou vértebras

Técnicas de Imagem para Detecção

Avanços na imagem craniana melhoraram significativamente a detecção tanto da leptomeningite (afetando as membranas internas e espaços preenchidos por LCR) quanto da paquimeningite (afetando a membrana externa durável), e para distingui-las. Imagem craniana e espinhal é necessária para identificar infecções focais e parameníngeas que causam reações meníngeas crônicas estéreis.

Uma tomografia computadorizada (TC) de crânio pode descartar massas que podem causar meningite estéril e detectar hidrocefalia e efeito de massa antes da punção lombar. Embora a TC possa mostrar realce meníngeo e fornecer segurança para punção lombar, não é útil para estabelecer a causa da meningite crônica.

A ressonância magnética (RM) de crânio com contraste pode ser normal na meningite crônica ou pode mostrar hiperintensidade nos sulcos cerebrais e cisternas basais em sequências de imagem especializadas. Após administração de contraste, a imagem frequentemente mostra espaços subaracnóideos basais e membranas leptomeníngeas com realce anormal.

Realce na dura reflete paquimeningite e direciona a atenção para infecções envolvendo a dura, como distúrbios granulomatosos e paquimeningite por IgG4. Realce suave e difuso das membranas durais sem realce leptomeníngeo pode indicar hipotensão intracraniana devido a vazamento espontâneo de LCR ou punção lombar recente, às vezes confundido com características de meningite crônica. Neuroimagem com RM também é usada para selecionar locais de biópsia cerebral quando necessária para diagnóstico.

Avaliação Diagnóstica e Exames

A contagem celular do LCR está quase sempre elevada na meningite crônica, exceto em imunossupressão severa ou algumas formas de meningite neoplásica. Geralmente há uma pleocitose (aumento da contagem celular) com predomínio linfocitário devido à natureza crônica do distúrbio. Entretanto, meningite tuberculosa e algumas outras infecções podem mostrar meningite neutrofílica persistente, fornecendo uma pista diagnóstica.

Meningite neutrofílica crônica também foi descrita em distúrbios autoimunes como doença de Still e em casos sem causa identificada. Eosinófilos podem indicar meningite parasitária ou coccidioidal. A concentração de proteína no LCR está quase sempre elevada, embora inespecificamente. Glicose baixa no LCR (hipoglicorraquia) comumente acompanha causas infecciosas e algumas não infecciosas, mas pode ser normal em outras causas.

Abordagem diagnóstica recomendada inclui:

• Punção lombar - até três vezes para culturas fúngicas e micobacterianas se inicialmente negativas
• Avaliação citológica do LCR - duas vezes se inicialmente negativa
• Teste do LCR para antígeno criptocócico
• Cultura bacteriana do LCR
• Medidas de proteína, glicose e contagem celular no LCR
• Testes sorológicos do LCR para sífilis e infecções fúngicas
• RM de crânio com contraste de gadolínio
• Testes sorológicos séricos para sífilis, infecção por HIV, doença de Lyme
• TC de tórax para linfadenopatia, granuloma ou neoplasia
• Teste cutâneo para tuberculose ou ensaio de liberação de interferon-γ

Amostragem de LCR de alto volume (10-20 ml por amostra) pode aumentar a sensibilidade diagnóstica para meningite tuberculosa e fúngica. Testes sorológicos sanguíneos e do LCR e tomografia por emissão de pósitrons para distúrbios sistêmicos ocultos podem fornecer informações úteis em casos de outra forma obscuros.

Um ensaio de reação em cadeia da polimerase (PCR) micobacteriano do LCR para tuberculose tem sensibilidade estimada próxima a 95% com técnicas mais novas. A ausência de reação de interferon-γ sanguíneo contra antígenos micobacterianos não descarta meningite tuberculosa. Três punções lombares ao longo de vários dias para organismos de difícil cultivo são geralmente suficientes para descartar esses diagnósticos.

O ensaio de β-D-glucano no líquido cefalorraquidiano (LCR) pode auxiliar na identificação de infecções fúngicas por Candida ou Exserohilum em pacientes com culturas negativas ou testes de antígenos específicos negativos. A pesquisa de galactomanano no LCR apresentou resultado positivo em alguns casos de meningite por Aspergillus. Para situações em que decisões clínicas sobre antibioticoterapia serão afetadas, a reação em cadeia da polimerase (PCR) para o gene do RNA ribossomal 16S bacteriano pode ser realizada em alguns laboratórios.

Duas punções de grande volume para estudos citológicos geralmente são consideradas suficientes para detectar meningite neoplásica. Avaliação detalhada do estado de HIV e do estado imunológico pode ser necessária quando patógenos oportunistas são identificados. Defeitos na imunidade mediada por células e deficiências de imunoglobulinas estão associados à meningite crônica infecciosa.

Novas Tecnologias Diagnósticas

Muitos laboratórios dos EUA agora utilizam testes de PCR comerciais de múltiplos organismos no LCR para diagnosticar meningite aguda e encefalite. No entanto, essas técnicas são consideradas menos úteis para meningite crônica, com a meningoencefalite enteroviral crônica sendo uma possível exceção, uma vez que é difícil identificá-la sem esse teste.

Embora esses painéis de LCR testem para Cryptococcus, sua sensibilidade é de apenas 52%, em comparação com 90-95% de sensibilidade dos testes isolados de antígeno criptocócico. Métodos mais recentes que utilizam sequenciamento metagenômico ou de nova geração não limitam a identificação a organismos específicos, mas fornecem informações de sequenciamento para qualquer ácido nucleico bacteriano, fúngico ou viral no LCR.

A sensibilidade e a especificidade do sequenciamento de nova geração na avaliação da meningite crônica ainda estão sendo determinadas. Um estudo com sete pacientes com meningite crônica de causa obscura identificou vários patógenos, embora nenhuma conclusão possa ser tirada sobre a sensibilidade diagnóstica em populações mais amplas.

Um estudo de sequenciamento metagenômico em amostras de LCR de 53 pacientes da Mayo Clinic com incerteza diagnóstica e 27 amostras encaminhadas externamente ao longo de 2 anos mostrou uma taxa de detecção diagnóstica de apenas 15%, com mais da metade das infecções detectadas consideradas inconsistentes com a apresentação clínica. Essa tecnologia requer capacidades computacionais complexas e, embora cara, é potencialmente mais barata do que imagens e biópsia cerebral.

Embora os obstáculos ao uso do sequenciamento de nova geração não sejam intransponíveis, ele ainda não pode ser recomendado para uso inicial de rotina na avaliação da meningite crônica. À medida que a tecnologia avança, esses métodos podem revelar mais distúrbios meníngeos infecciosos. Novos autoanticorpos contra antígenos neuronais podem indicar distúrbios autoimunes, como ocorreu com meningoencefalite e astrocitopatia anti-proteína glial fibrilar ácida.

Quando a Biópsia Cerebral é Necessária

Em pacientes com meningite crônica, declínio neurológico progressivo e avaliações sistêmicas e do LCR inconclusivas, a biópsia cerebral e meníngea pode ser considerada para estabelecer o diagnóstico. Existem informações limitadas sobre o rendimento da biópsia em pacientes com meningite crônica.

Um estudo retrospectivo de centro único de 1994 com 37 pacientes extensivamente avaliados (metade com anormalidades leptomeníngeas na ressonância magnética) constatou que amostras de biópsia de regiões cerebrais ou meníngeas sem realce forneceram diagnóstico em apenas 9% dos pacientes. No entanto, o diagnóstico foi obtido em 80% dos pacientes com biópsia de uma região com realce. Uma segunda biópsia foi diagnóstica em três de quatro casos.

Mesmo em casos não diagnósticos, alterações patológicas genéricas podem orientar a terapia empírica. Características granulomatosas em vez de anormalidades vasculíticas podem indicar tentativa de tratamento para neurosarcoidose. Granuloma necrosante pode levar a tentativa de terapia antituberculose ou antifúngica dependendo das circunstâncias clínicas. A meningite crônica escapa ao diagnóstico apesar de testes exaustivos em uma proporção grande, mas incerta, de pacientes.

Abordagens de Tratamento Empírico

Se nenhum diagnóstico for estabelecido após testes não invasivos ou mesmo após biópsia cerebral, a escolha do tratamento empírico é geralmente terapia antituberculose, terapia antifúngica ou glicocorticoides. A terapia antibiótica empírica não é recomendada, a menos que histórico de exposição ou outras informações sugiram presença de organismo responsivo.

Em regiões com prevalência de tuberculose, a terapia antituberculose empírica é considerada razoável se a meningite criptocócica for descartada. No entanto, não é recomendada empiricamente em todos os casos—às vezes a tentativa com glicocorticoide é iniciada quando a suspeita de neurosarcoidose é maior que a suspeita de tuberculose.

A terapia concomitante com glicocorticoides é recomendada para meningite tuberculosa em alguns casos, mas se a tuberculose não puder ser identificada, os glicocorticoides podem ser desvantajosos, pois obscurecem a redução na resposta celular do LCR à terapia antituberculose empírica. Em regiões onde a tuberculose é incomum, o tratamento apenas com glicocorticoides com avaliação clínica de acompanhamento e imagens em 4-8 semanas é razoável para casos de meningite crônica em que nenhum diagnóstico pode ser estabelecido apesar de avaliação extensiva.

Prognóstico e Desfechos de Longo Prazo

Nenhuma declaração geral de prognóstico é possível dada a variedade de distúrbios que causam meningite crônica. Testes de PCR melhorados e mais amplamente disponíveis no futuro (como os para tuberculose) e sequenciamento de nova geração podem revelar mais distúrbios meníngeos infecciosos.

Poucos estudos acompanharam pacientes longitudinalmente para avaliar os desfechos da meningite crônica. Um estudo de 1994 (antes do PCR e sequenciamento de nova geração) acompanhou 49 pacientes com meningite crônica não diagnosticada por média de 50 meses. O diagnóstico foi eventualmente estabelecido em 10 pacientes (8 tinham meningite neoplásica, 2 tinham meningite por Histoplasma), e 33 dos 39 pacientes restantes tiveram bons desfechos apesar de doença prolongada. Dois pacientes morreram sem diagnóstico.

A terapia antituberculose empírica, administrada principalmente em pacientes do meio-oeste superior dos EUA, não pareceu alterar o curso da doença. A impressão foi que a terapia com glicocorticoides aliviou os sintomas, destacando a natureza complexa das decisões de tratamento para essa condição.

Conclusões Principais para Pacientes

A meningite crônica representa uma entidade diagnóstica desafiadora que difere da meningite aguda em causas, processo diagnóstico e abordagem de tratamento. A condição está associada a numerosos distúrbios inflamatórios subjacentes potenciais, infecciosos e não infecciosos, que requerem acompanhamento diligente e persistente.

Os pacientes devem entender que o diagnóstico frequentemente requer múltiplos testes e procedimentos, incluindo punções lombares repetidas, imagens avançadas e, às vezes, até biópsia cerebral. O tratamento deve ser adaptado à causa específica quando identificada, e o tratamento empírico pode ser necessário quando as causas não podem ser determinadas apesar de testes extensivos.

À medida que tecnologias diagnósticas mais recentes, como o sequenciamento de nova geração, tornam-se mais refinadas e acessíveis, as taxas de diagnóstico podem melhorar. Pacientes com cefaleia persistente, alterações cognitivas ou outros sintomas neurológicos com duração superior a quatro semanas devem buscar avaliação neurológica completa para descartar essa condição grave.

Informações da Fonte

Título do Artigo Original: Meningite Crônica
Autores: Allen J. Aksamit, M.D.
Publicação: The New England Journal of Medicine, 2 de setembro de 2021
DOI: 10.1056/NEJMra2032996

Este artigo de linguagem acessível é baseado em pesquisa revisada por pares do The New England Journal of Medicine e foi desenvolvido para ajudar os pacientes a entender informações médicas complexas sobre meningite crônica. Consulte sempre profissionais de saúde para aconselhamento médico pessoal.