Esta revisão abrangente apresenta os avanços mais recentes na compreensão e no tratamento de tumores cerebrais infantis, que representam os cânceres sólidos mais comuns e a principal causa de morte por câncer em crianças. O artigo discute as principais mudanças na classificação dos tumores com base em características moleculares, estatísticas detalhadas de sobrevida para diferentes tipos tumorais e novas terapias-alvo promissoras, que trazem esperança de melhores resultados com menos efeitos colaterais. Entre os principais achados, destacam-se uma taxa de sobrevida global de 95% para gliomas de baixo grau, a identificação de mutações genéticas específicas que impulsionam o comportamento do tumor e tratamentos emergentes direcionados a essas anormalidades moleculares.
Compreendendo os Tumores Cerebrais na Infância: Novas Classificações e Tratamentos
Sumário
- Introdução: Por Que Esta Pesquisa é Importante
- Novo Sistema de Classificação dos Tumores Cerebrais
- Gliomas de Baixo Grau em Pediatria
- Astrocitomas Pilocíticos
- Gliomas de Alto Grau em Pediatria
- Tumores Ependimários
- Tumores Embrionários e Meduloblastomas
- O Que Isso Significa para Pacientes e Famílias
- Limitações do Estudo
- Recomendações para Famílias
- Informações da Fonte
Introdução: Por Que Esta Pesquisa é Importante
Os tumores cerebrais representam um grande desafio para a saúde infantil, sendo os tumores sólidos mais comuns e a principal causa de morte por câncer nessa faixa etária. Os tumores do sistema nervoso central (SNC) correspondem a 20% de todos os cânceres infantis, ficando atrás apenas da leucemia em frequência. A incidência média anual nos Estados Unidos é de 5,65 casos por 100.000 crianças (de recém-nascidos a 14 anos), com 0,72 mortes por 100.000 crianças.
Avanços recentes no diagnóstico e tratamento melhoraram a sobrevida e a qualidade de vida de muitos pacientes jovens. No entanto, o prognóstico ainda é desfavorável para muitas crianças com tumores cerebrais, e os tratamentos frequentemente causam efeitos colaterais de longo prazo. Este artigo explica as principais mudanças na forma como os médicos classificam e tratam os tumores cerebrais infantis, com foco nos tipos mais comuns que as famílias provavelmente encontrarão.
Novo Sistema de Classificação dos Tumores Cerebrais
A quinta edição da Classificação de Tumores do Sistema Nervoso Central da Organização Mundial da Saúde (OMS CNS5), publicada em 2021, trouxe mudanças significativas na categorização dos tumores cerebrais. O novo sistema prioriza características moleculares diagnósticas, além das classificações tradicionais baseadas na aparência microscópica dos tumores.
Essa abordagem híbrida combina biomarcadores moleculares com características histológicas convencionais (teciduais), ultraestruturais e imuno-histoquímicas. Embora essas mudanças possam parecer apenas renomeações para leigos, elas refletem uma tendência importante de definir categorias diagnósticas com base em características genéticas que frequentemente determinam o prognóstico e oferecem alvos terapêuticos potenciais.
O novo sistema introduz 22 tipos tumorais distintos, muitos com alterações moleculares específicas. Alguns nomes são bastante complexos, como "glioma pediátrico difuso de alto grau, tipo selvagem para H3 e IDH" e "tumor mixóide desmoplásico da região pineal, mutante SMARCB1".
Vale ressaltar que o perfil molecular ainda não está amplamente disponível em países em desenvolvimento, e mesmo nos Estados Unidos, testes genéticos abrangentes (sequenciamento de exoma e genoma) podem levar semanas. O tratamento muitas vezes precisa começar antes da conclusão do diagnóstico molecular, criando uma lacuna entre o conhecimento da biologia tumoral e sua aplicação na prática clínica.
Gliomas de Baixo Grau em Pediatria
Os gliomas de baixo grau são os tumores cerebrais mais frequentes na infância, correspondendo a cerca de um terço de todos os casos, incluindo tumores mistos glioneuronais e neuronais. Diferentemente dos gliomas de baixo grau em adultos, que muitas vezes evoluem para tumores de grau mais alto, os gliomas pediátricos de baixo grau raramente sofrem essa transformação.
O tratamento inicial para a maioria dos gliomas de baixo grau em crianças é a cirurgia, para estabelecer o diagnóstico histológico e alcançar a remoção máxima segura. Em um grande estudo internacional, a sobrevida livre de progressão em 5 anos para crianças com gliomas de baixo grau foi de 69%, e a sobrevida global foi de animadores 95%.
Fatores de risco para progressão tumoral incluem:
- Idade jovem ao diagnóstico
- Remoção cirúrgica incompleta
- Características histológicas fibrilares (aparência microscópica específica)
- Localização no hipotálamo ou quiasma óptico
A remoção cirúrgica completa muitas vezes não é possível, especialmente para tumores localizados profundamente na linha média cerebral. Muitos desses tumores crescem lentamente, e a observação cuidadosa com exames de imagem regulares é, por vezes, uma opção. A radioterapia é eficaz para gliomas de baixo grau recorrentes ou residuais, com sobrevida livre de progressão em 5 anos de 71% e sobrevida global de 93%.
Crianças com risco de progressão tumoral devido à idade, localização e características genéticas são frequentemente tratadas com quimioterapia, por preocupação com os efeitos neurotóxicos da radiação no cérebro em desenvolvimento. Agentes quimioterápicos eficazes incluem:
- Vincristina
- Carboplatina
- Vinblastina
- 6-tioguanina
- Procarbazina
- Lomustina
- Cisplatina
- Etposida
- Irinotecano
Pesquisas identificaram alterações moleculares importantes na via MAPK (um sistema de sinalização celular que regula o crescimento). A maioria dos gliomas de baixo grau apresenta uma ou mais alterações nessa via, incluindo:
- Mutação ou fusão do oncogene BRAF
- Mutação NF1 (associada à neurofibromatose tipo 1)
- Mutação do receptor 1 do fator de crescimento de fibroblastos
- Fusões da família NTRK
Duas alterações comuns do BRAF são particularmente relevantes:
- Mutação pontual BRAF V600E (encontrada em 15-20% dos gliomas de baixo grau)
- Fusão KIAA1549-BRAF (encontrada em 80% dos astrocitomas pilocíticos)
Novas terapias-alvo chamadas inibidores de BRAF (dabrafenibe) e inibidores de MEK (trametinibe e selumetinibe) mostram resultados promissores. Crianças com gliomas de baixo grau mutados para BRAF, especialmente aquelas com deleção homozigótica do gene supressor tumoral CDKN2A, respondem mal à quimiorradioterapia convencional. No entanto, a inibição de BRAF resultou em respostas iniciais e duradouras em ensaios clínicos.
Astrocitomas Pilocíticos
Os astrocitomas pilocíticos são os astrocitomas mais comuns na infância, correspondendo a cerca de 20% dos tumores cerebrais em crianças, adolescentes e adultos jovens com menos de 20 anos. Esses tumores geralmente têm crescimento lento e são bem delimitados, com sobrevida em 10 anos superior a 90%.
A maioria dos astrocitomas pilocíticos está localizada no cerebelo e na região suprasselar, embora possam ocorrer em outras partes do cérebro. Apesar de raramente sofrerem transformação maligna e terem geralmente um prognóstico favorável, cerca de 20% evoluem desfavoravelmente, com recorrência local ou disseminação.
A fusão KIAA1549-BRAF ocorre em 80-90% dos astrocitomas pilocíticos, especialmente na fossa posterior (parte posterior do cérebro), e pode estar associada ao aumento da sobrevida global.
Gliomas de Alto Grau em Pediatria
Os gliomas de alto grau do tipo pediátrico correspondem a 10% dos tumores cerebrais em crianças e têm prognóstico desfavorável. Apesar da cirurgia e terapia adjuvante, 70-90% das crianças afetadas morrem dentro de 2 anos após o diagnóstico. O termo "glioblastoma" foi removido da classificação de tumores infantis no novo sistema da OMS, refletindo uma melhor compreensão da biologia única desses tumores em crianças.
Pesquisadores identificaram quatro subtipos principais de gliomas de alto grau em crianças:
- Gliomas difusos da linha média - Tumores particularmente agressivos que afetam crianças pequenas, frequentemente no tronco cerebral
- Gliomas difusos hemisféricos, mutantes H3G34 - Ocorrem nos hemisférios cerebrais de crianças mais velhas e adultos jovens
- Glioma pediátrico difuso de alto grau, tipo selvagem para H3 e IDH - Tumores agressivos geralmente encontrados nos hemisférios cerebrais
- Glioma hemisférico do tipo infantil - Tumores distintos em recém-nascidos e lactentes, frequentemente com fusões gênicas alvejáveis
A identificação de mutações condutoras na família do gene da histona H3 representa um grande avanço. Em pacientes com gliomas difusos da linha média ou hemisféricos, mutações somáticas reduzem a metilação e bloqueiam a diferenciação celular normal, promovendo a formação tumoral.
O tratamento padrão é a irradiação focal paliativa, mas a sobrevida de longo prazo permanece baixa, sem melhora significativa nos resultados nos últimos 50 anos. As taxas de sobrevida livre de eventos e sobrevida global em 3 anos para crianças com gliomas de alto grau são de apenas 10% e 20%, respectivamente.
O desfecho para gliomas difusos da linha média da ponte é particularmente devastador, com sobrevida mediana de apenas 4 meses sem radioterapia e de 8-11 meses com radioterapia. Novas terapias-alvo, incluindo inibidores da histona desacetilase (HDAC) como panobinostato e fimepinostato, estão sendo investigadas em ensaios clínicos, junto com abordagens de imunoterapia.
Tumores Ependimários
Os ependimomas são os terceiros tumores cerebrais mais comuns na infância, após gliomas e meduloblastomas, correspondendo a 5-10% das neoplasias do SNC em crianças. Cerca de 90% são intracranianos, com a maioria surgindo na fossa posterior, e o restante é espinhal.
Esses tumores são classificados com base em características histológicas, moleculares e de localização, com pelo menos nove subtipos moleculares identificados. O sistema de classificação foi modificado porque a classificação histológica anterior não se correlacionava bem com o prognóstico.
Os ependimomas são agora classificados como grau 1, 2 ou 3 de acordo com o grau de anaplasia (aparência celular anormal). O raro subependimoma é grau 1, enquanto o ependimoma mixopapilar é agora classificado como grau 2 devido a taxas de recorrência semelhantes aos ependimomas espinhais convencionais.
Ependimomas supratentoriais (acima do tentório) são categorizados com base em duas fusões moleculares oncogênicas:
- Fusão ZFTA (anteriormente chamada fusão C11orf95-RELA) - ocorre em 70% dos casos
- Fusão YAP1 - ocorre em 30% dos casos
Ependimomas da fossa posterior são divididos em dois subtipos principais:
- Tumores PFA - ocorrem predominantemente em lactentes, localizados lateralmente, com pior prognóstico
- Tumores PFB - ocorrem em crianças mais velhas, geralmente com melhor prognóstico
Apesar dos avanços na cirurgia e radioterapia, o resultado de longo prazo para ependimomas infantis permanece desfavorável, com sobrevida global em 10 anos de 50% e sobrevida livre de progressão de apenas 30%.
Tumores Embrionários e Meduloblastomas
Os tumores embrionários são um grupo heterogêneo de neoplasias malignas do SNC que afetam principalmente crianças pequenas, correspondendo a aproximadamente 20% dos tumores cerebrais infantis. Esses tumores eram anteriormente categorizados como tumores neuroepiteliais primitivos (PNETs), mas o perfil molecular levou à reclassificação com base em condutores genéticos.
O termo guarda-chuva "PNET" foi substituído por "tumor embrionário do SNC", enfatizando a diferenciação molecular. Os dois tipos principais são meduloblastomas e outros tumores embrionários do SNC, distinguidos por critérios histomoleculares integrados.
Os meduloblastomas são agora classificados em quatro grupos molecularmente definidos:
- Meduloblastoma ativado por WNT (10% dos casos)
- Meduloblastoma ativado por SHH, tipo selvagem ou mutante para TP53 (30% dos casos)
- Meduloblastoma não-WNT, não-SHH (60% dos casos)
Cada subtipo tem distribuições etárias, localizações tumorais, padrões metastáticos e perfis genômicos distintos que influenciam a abordagem de tratamento e o prognóstico.
O Que Isso Significa para Pacientes e Famílias
A revolução molecular na classificação de tumores cerebrais infantis tem implicações significativas para pacientes e famílias. O novo sistema de classificação significa que o diagnóstico está se tornando mais preciso, o que pode levar a tratamentos mais direcionados e a uma melhor compreensão do prognóstico.
Para gliomas de baixo grau, a excelente taxa de sobrevida global de 95% em 5 anos é uma notícia animadora. A identificação de alterações genéticas específicas significa que terapias direcionadas estão se tornando disponíveis, podendo ser mais eficazes e menos tóxicas do que a quimioterapia convencional.
Para gliomas de alto grau, embora os desfechos permaneçam ruins, a identificação de subtipos moleculares específicos oferece oportunidades para o desenvolvimento de terapias direcionadas. Ensaios clínicos investigando inibidores de HDAC (histona desacetilase), imunoterapia e outras abordagens inovadoras trazem esperança de melhorias futuras.
A reclassificação dos tumores significa que as famílias podem ouvir nova terminologia ao discutir o diagnóstico de seu filho. É importante pedir aos profissionais de saúde que expliquem o que esses termos significam em termos práticos para o tratamento e prognóstico.
Limitações do Estudo
Este artigo de revisão reconhece várias limitações importantes no entendimento e tratamento atuais de tumores cerebrais infantis. O perfil molecular não está amplamente disponível em países em desenvolvimento, criando disparidades no acesso ao diagnóstico de precisão.
Mesmo em países desenvolvidos como os Estados Unidos, testes genéticos abrangentes podem levar semanas, e o tratamento frequentemente precisa começar antes que os resultados moleculares estejam disponíveis. Isso cria uma lacuna entre o entendimento científico e a aplicação clínica.
O novo sistema de classificação com 22 tipos de tumores e terminologia molecular complexa pode ser desafiador tanto para especialistas quanto para leigos. Algumas das terapias direcionadas discutidas ainda estão em ensaios clínicos e não estão amplamente disponíveis.
Além disso, embora a classificação molecular forneça informações prognósticas mais precisas, os protocolos de tratamento baseados nessas novas classificações ainda estão em evolução, e os desfechos de longo prazo para muitos dos subtipos recém-definidos ainda não estão totalmente estabelecidos.
Recomendações para Famílias
Para famílias que enfrentam um diagnóstico de tumor cerebral infantil, recomendamos:
- Buscar atendimento em um centro especializado em neuro-oncologia pediátrica com experiência nos mais recentes sistemas de classificação e abordagens de tratamento
- Perguntar sobre testes moleculares para o tumor de seu filho para orientar decisões de tratamento
- Informar-se sobre ensaios clínicos que possam oferecer acesso a terapias direcionadas
- Solicitar explicações claras de qualquer nova terminologia usada no diagnóstico de seu filho
- Discutir implicações de curto e longo prazo das opções de tratamento, incluindo possíveis efeitos colaterais
- Buscar serviços de apoio incluindo suporte psicológico, recursos educacionais e conexões com outras famílias
- Manter a esperança - avanços no entendimento estão ocorrendo rapidamente, levando a desfechos continuamente melhores
Informações da Fonte
Título do Artigo Original: Tumores Cerebrais em Crianças
Autores: Alan R. Cohen, M.D. (Department of Neurosurgery, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore)
Editor: Allan H. Ropper, M.D.
Publicação: The New England Journal of Medicine 2022;386:1922-31
DOI: 10.1056/NEJMra2116344
Este artigo de linguagem acessível é baseado em pesquisa revisada por pares do The New England Journal of Medicine e visa tornar informações médicas complexas acessíveis a pacientes e famílias, preservando toda a precisão e detalhe científicos da publicação original.