Compreendendo as Malformações Cavernosas Cerebrais: Um Guia Abrangente para Pacientes

Sumário

• O que são Malformações Cavernosas Cerebrais?
• Como as MCCs se Desenvolvem: A Ciência por Trás da Condição
• Diferentes Tipos de MCCs: Familiares, Esporádicas e Induzidas por Radiação
• Sintomas e Apresentação Clínica
• Diagnóstico e Imagem
• Riscos de Sangramento e Fatores Modificáveis
• Opções e Abordagens de Tratamento
• Direções Futuras e Pesquisa
• Recomendações e Considerações para Pacientes
• Informações da Fonte

O que são Malformações Cavernosas Cerebrais?

As malformações cavernosas cerebrais (MCCs) são aglomerados anômalos de vasos sanguíneos que se formam no cérebro ou na medula espinhal. Essas lesões consistem em espaços vasculares esponjosos sem tecido cerebral normal entre eles, aparecendo durante a cirurgia como bolhas cheias de sangue que se assemelham a um cacho de uvas.

As MCCs afetam aproximadamente 0,5% da população geral, o que significa que cerca de 1 em 200 pessoas pode ter essas malformações. Com a ampla disponibilidade de imagens cerebrais avançadas, muitos médicos estão identificando cada vez mais essas lesões em pacientes que, de outra forma, não saberiam que as têm.

Essas malformações foram conhecidas por vários nomes ao longo da história médica, incluindo malformações vasculares angiograficamente ocultas (porque normalmente não aparecem na angiografia convencional), hemangiomas, cavernomas e angiomas cavernosos. A apresentação mais comum é uma MCC esporádica única, que representa aproximadamente 85% dos casos.

Como as MCCs se Desenvolvem: A Ciência por Trás da Condição

Quando examinadas ao microscópio, as MCCs mostram uma estrutura capilar composta predominantemente por células endoteliais (as células que revestem os vasos sanguíneos) com junções oclusivas defeituosas entre elas. Esses vasos anômalos carecem de músculo liso normal e tecido elástico, tornando suas paredes finas propensas à distorção e ruptura.

Pesquisadores identificaram que as três categorias de MCCs (familiares, esporádicas e induzidas por radiação) são geneticamente distintas. Avanços na compreensão dos mecanismos moleculares ajudaram a explicar algumas características de cada tipo, que exploraremos nas seções seguintes.

Diferentes Tipos de MCCs: Familiares, Esporádicas e Induzidas por Radiação

MCCs familiares estão tipicamente associadas a variantes genéticas herdadas que seguem um padrão autossômico dominante com penetrância incompleta. Isso significa que, se um dos pais carrega a variante genética, seus filhos têm 50% de chance de herdá-la, mas nem todos que herdam a variante desenvolverão sintomas.

As variantes genéticas mais comuns afetam três genes específicos: CCM1, CCM2 e CCM3. Essas variantes resultam em falha na ligação e adesão das células endoteliais à matriz extracelular, afetando diversas vias de sinalização. Isso leva ao crescimento excessivo de células endoteliais e à má adesão entre as células, criando aquelas "bolhas" características cheias de sangue.

Pacientes com variantes patogênicas de CCM3 frequentemente apresentam um fenótipo mais grave, manifestado por um maior número de lesões na ressonância magnética e uma maior propensão a hemorragias. Isso parece ocorrer porque o CCM3 afeta mais vias celulares do que o CCM1 e o CCM2.

MCCs esporádicas parecem diferentes das lesões familiares, com maior heterogeneidade genética e tipicamente apresentando-se como uma lesão única. Pesquisadores acreditam que elas se desenvolvem através de um mecanismo de "dois eventos": a função de um alelo de um gene CCM é perdida devido a uma variante genética, seguida pela perda somática do alelo normal remanescente.

MCCs esporádicas também podem ter variantes em outros genes, incluindo:

• MAP3K3 (em aproximadamente 40% dos casos esporádicos)
• RASA1
• EPHB4
• PIK3CA (em aproximadamente 40% dos casos esporádicos)

MCCs induzidas por radiação tipicamente se desenvolvem no cérebro aproximadamente 10 anos após a radioterapia craniana. Essas foram relatadas em aproximadamente 8% dos pacientes previamente irradiados, com fatores de risco incluindo tratamento com menos de 10 anos de idade e doses de radiação superiores a 3000 cGy.

Observações limitadas sugerem que as MCCs induzidas por radiação podem ter um curso clínico mais indolente (menos agressivo) do que outras MCCs. Essas lesões podem representar duas entidades distintas, com algumas resultando de necrose vascular fibrinóide induzida por radiação de vasos normais, enquanto outras têm características histológicas mais típicas.

Sintomas e Apresentação Clínica

Os sintomas das MCCs tipicamente resultam de sangramento dentro e ao redor de uma lesão e do crescimento da malformação em si. As apresentações mais comuns incluem:

• Crises epilépticas focais (ocorrendo em aproximadamente 50% dos casos)
• Déficits neurológicos focais (ocorrendo em aproximadamente 25% dos casos)
• Cefaleias

Os sintomas correspondem à localização da lesão no cérebro. MCCs esporádicas são encontradas em:

• Hemisférios cerebrais (aproximadamente 66% dos casos)
• Tronco encefálico (aproximadamente 20%)
• Cerebelo (6%)
• Gânglios da base ou núcleos profundos (aproximadamente 8%)

Comparadas a lesões cerebrovasculares de base arterial, como verdadeiras malformações arteriovenosas ou aneurismas, a hemorragia de MCCs é menos frequentemente fatal devido ao volume limitado de sangramento. No entanto, 20-50% das MCCs são assintomáticas e descobertas incidentalmente durante imagens realizadas por outras razões, como cefaleias.

Diagnóstico e Imagem

As MCCs tipicamente têm uma aparência característica de "pipoca" nas imagens de ressonância magnética devido à sua estrutura multiloculada, especialmente em imagens obtidas após administração de contraste e em sequências ponderadas em T2. A forma esporádica está frequentemente associada a uma anomalia venosa de desenvolvimento, que é um padrão de drenagem venosa normal que aparece anômalo.

Uma MCC hemorrágica mostra anéis de hemossiderina (complexos de armazenamento de ferro de células sanguíneas degradadas), criando um "artefato de blooming" - um halo de intensidade de sinal aumentada na ressonância magnética que é particularmente proeminente em sequências ponderadas em susceptibilidade.

Diferentes técnicas de imagem fornecem informações complementares:

• Ressonância magnética ponderada em T2 mostra maior detalhe anatômico da MCC e sua relação com estruturas cerebrais adjacentes
• Ressonância magnética ponderada em susceptibilidade é mais sensível para detectar pequenas lesões, especialmente em casos familiares
• Ressonância magnética com gadolínio ajuda a caracterizar anomalias venosas de desenvolvimento associadas a MCCs

A tomografia computadorizada (TC) é geralmente menos sensível do que a ressonância magnética para detectar MCCs, mas pode identificar sangramento e pode mostrar calcificação em lesões de longa data.

Riscos de Sangramento e Fatores Modificáveis

O risco de sangramento intracraniano de MCCs não familiares varia significativamente com base na apresentação clínica:

• Aproximadamente 0,1-1% ao ano para pacientes com lesões encontradas incidentalmente
• Aproximadamente 3-10% para aqueles que se apresentam com sangramento
• Risco aproximado de 14-56% de hemorragia subsequente nos primeiros 1-5 anos após uma hemorragia inicial única

O maior fator de risco para hemorragia cerebral é uma hemorragia prévia. Pacientes com variantes germinativas patogênicas de CCM3 têm um risco maior de sangramento sintomático e um maior número de lesões do que aqueles com MCCs esporádicas.

No geral, a taxa de sangramento entre pacientes com lesões familiares é de aproximadamente 4% ao ano, com aproximadamente 60% dos pacientes experimentando hemorragia sintomática e aproximadamente 32-60% tendo crises epilépticas.

Pacientes com MCCs não parecem ter um risco aumentado de sangramento durante exercícios rotineiros, passeios em parques de diversões, esportes ou viagens aéreas. No entanto, atividades que possam resultar em concussão (como futebol americano ou boxe) poderiam teoricamente aumentar o risco, e restrições a atividades adicionais (como dirigir ou mergulho autônomo) são justificadas em pacientes com crises epilépticas.

Estudos de centro único mostraram tendências não significativas para uma associação entre sangramento e:

• Diabetes mellitus mal controlado
• Uso de nicotina
• Níveis muito baixos de vitamina D

Importante, a gravidez e o uso rotineiro de medicamentos antitrombóticos não parecem aumentar o risco de sangramento de MCC.

Opções e Abordagens de Tratamento

Ressecção cirúrgica é tipicamente recomendada como terapia de primeira linha para a maioria das MCCs sintomáticas. Indicações primárias para tratamento incluem crescimento sintomático ou progressivo, hemorragia e crises epilépticas que se originam na região de uma MCC.

Resultados de tratamento de séries de casos mostram:

• Controle de crises em 80% dos pacientes após ressecção
• Recorrência de lesão em aproximadamente 1% dos casos
• Risco aproximado de 4% de déficits neurológicos de longo prazo da cirurgia

A ressecção precoce de MCCs associadas a crises epilépticas, comparada com ressecção tardia, foi correlacionada com melhor controle de crises a longo prazo em algumas séries. MCCs que não sangraram, são assintomáticas ou estão localizadas em áreas cirúrgicas de alto risco (como tronco encefálico ou tálamo) geralmente requerem avaliações individualizadas de risco-benefício e são frequentemente observadas em vez de excisadas cirurgicamente.

Radioterapia estereotáxica também é útil para tratar MCCs, particularmente para lesões cirurgicamente inacessíveis. Esta abordagem mostra:

• Respostas parciais ou completas em aproximadamente 80% dos pacientes
• Melhora clínica em aproximadamente 56% dos pacientes

Avanços em técnicas cirúrgicas minimamente invasivas, como a terapia térmica intersticial a laser, expandiram o escopo de MCCs que são passíveis de tratamento, com a possibilidade de melhores resultados, embora estas não tenham sido comparadas com ressecção aberta em ensaios clínicos.

Direções Futuras e Pesquisa

Pesquisadores estão explorando oportunidades para reaproveitar medicamentos atuais, como propranolol e estatinas, para o tratamento de MCC. Um ensaio de fase 2 e estudo de história natural revelaram uma pequena mas significativa redução na incidência de sangramento com agentes antitrombóticos, embora nenhuma dessas abordagens seja atualmente endossada.

Pesquisas emergentes sugerem que o microbioma intestinal pode desempenhar um papel na gravidade da MCC, particularmente para variantes de CCM3 causadas por variantes patogênicas em PDCD10. Estudos atuais estão avaliando se o curso clínico grave nesses pacientes pode ser parcialmente causado por superatividade de MEKK3 mediada pelo intestino impulsionada por lipopolissacarídeo bacteriano (LPS) através da via independente TLR4.

Mais promissores são as perspectivas para entender os drivers genéticos dessas malformações. Terapêuticas de pequenas moléculas projetadas para explorar alvos específicos nas vias CCM1-CCM2-CCM3-MEKK3 podem reduzir o crescimento, progressão e sangramento de MCCs, oferecendo a possibilidade de tratamentos não cirúrgicos eficazes.

Várias intervenções farmacológicas para MCC estão atualmente sob avaliação em ensaios clínicos, incluindo inibidores de Rho quinase-ROCK, embora prazos relativamente curtos limitem a visão atual sobre sua possível eficácia.

Recomendações e Considerações para Pacientes

Com base nas evidências atuais, pacientes com MCCs devem considerar o seguinte:

1. Rastreamento genético não é necessário para a maioria dos pacientes com CCMs únicos, pois estes são tipicamente esporádicos. Entretanto, o rastreamento está indicado para pacientes com múltiplos CCMs ou histórico familiar de CCM ou achados relacionados.
2. Monitoramento regular é recomendado para pacientes que apresentam hemorragia, aqueles com CCMs familiares e crianças (devido à sua maior expectativa de vida). Isso é tipicamente realizado com ressonância magnética (RM), particularmente quando novos sintomas clínicos surgem.
3. Modificações de atividades devem ser consideradas com base nos fatores de risco individuais. Embora a maioria das atividades rotineiras seja segura, os pacientes devem evitar atividades com alto risco de concussão e podem necessitar de restrições para dirigir ou certas atividades recreativas se apresentarem convulsões.
4. Decisões de tratamento devem ser tomadas através de consulta multidisciplinar, ponderando os riscos e benefícios da intervenção versus observação com base na localização da lesão, sintomas e fatores individuais do paciente.

Informações da Fonte

Título do Artigo Original: Malformações Cavernosas do Sistema Nervoso Central

Autores: Edward R. Smith, Allan H. Ropper

Publicação: The New England Journal of Medicine, 14 de março de 2024

DOI: 10.1056/NEJMra2305116

Este artigo de linguagem acessível é baseado em pesquisa revisada por pares originalmente publicada no The New England Journal of Medicine. Mantém todos os achados significativos, pontos de dados e recomendações clínicas da pesquisa original enquanto torna a informação acessível para pacientes e cuidadores.