Compreendendo a Terapia Anti-TNF para a Doença de Crohn: Um Guia Abrangente para Pacientes

Sumário

• Introdução à Doença de Crohn e à Terapia Anti-TNF
• O que é TNF e Como Ele Funciona?
• O Papel do TNF no Desenvolvimento da Doença de Crohn
• Como os Medicamentos Anti-TNF Atuam
• Tipos de Tratamentos Anti-TNF e Sua Eficácia
• Perda de Resposta à Terapia Anti-TNF
• Considerações Importantes sobre o Tratamento
• Direções Futuras no Tratamento Anti-TNF
• Principais Conclusões para Pacientes
• Informações da Fonte

Introdução à Doença de Crohn e à Terapia Anti-TNF

A doença de Crohn é uma condição inflamatória crônica que pode afetar qualquer parte do trato gastrointestinal, da boca ao ânus. Ela faz parte de um grupo de doenças chamado doença inflamatória intestinal (DII), que também inclui a colite ulcerativa. Essas condições são caracterizadas por inflamação crônica e descontrolada, que segue um padrão de surtos e períodos de remissão.

A incidência da doença de Crohn está aumentando em todo o mundo, com as taxas mais altas na América do Norte, onde há 20,2 casos por 100.000 pessoas a cada ano. A doença é particularmente desafiadora porque costuma afetar pessoas mais jovens, incluindo crianças, e geralmente evolui com recidivas e remissões que podem progredir para complicações exigindo cirurgia na maioria dos pacientes, se não forem tratadas adequadamente.

A doença se manifesta de diferentes formas, classificadas pelo sistema de Montreal: inflamatória, estenosante (com estreitamento) e fistulizante (com conexões anormais entre órgãos). Os sintomas comuns incluem diarreia crônica, dor abdominal e perda de peso, enquanto a doença perianal afeta cerca de um terço dos pacientes, com manifestações como fístulas, estenose anal, mariscos cutâneos e ulcerações.

Os objetivos do tratamento concentram-se em alcançar tanto a remissão clínica (controle dos sintomas) quanto a remissão endoscópica (cicatrização da mucosa), prevenir a progressão da doença, minimizar intervenções cirúrgicas e otimizar a qualidade de vida. O tratamento tradicional segue uma abordagem "step-up" (de intensificação gradual), começando com antibióticos, corticosteroides e imunomoduladores antes de avançar para terapias biológicas, como os agentes anti-TNF.

No entanto, evidências crescentes apoiam uma abordagem "top-down" (de início precoce) com o uso da terapia anti-TNF mais cedo, especialmente em fenótipos graves da doença. A terapia anti-TNF foi aprovada pela primeira vez para o tratamento da doença de Crohn em 1998 e mudou fundamentalmente os paradigmas de tratamento, levando a taxas de resposta e remissão significativamente melhores para os pacientes.

O que é TNF e Como Ele Funciona?

O fator de necrose tumoral (TNF ou TNF-α) é uma proteína inflamatória poderosa que pertence a uma grande família de proteínas envolvidas na regulação imunológica. Em sua forma ativa, o TNF é uma proteína de 17 kD clivada de seu precursor ligado à superfície celular por uma enzima chamada TACE (enzima conversora de TNFα).

Ambas as formas de TNF têm atividade biológica. A forma solúvel atua em locais distantes de onde é produzida, enquanto a forma ligada à membrana atua por meio de contato célula a célula direto, transmitindo sinais para células-alvo que expressam receptores de TNF. Este último mecanismo é conhecido como "sinalização reversa".

Várias células produzem TNF, principalmente monócitos, macrófagos e linfócitos T, mas também mastócitos, granulócitos, fibroblastos e outros tipos celulares. Numerosos fatores podem estimular a liberação de TNF, incluindo bactérias, vírus, complexos imunes, superantígenos, células tumorais, radiação e estresse.

O TNF exerce seus efeitos por meio de dois receptores distintos: receptor de TNF 1 (encontrado em todas as células nucleadas) e receptor de TNF 2 (principalmente em células endoteliais e hematopoiéticas). Essas interações produzem efeitos fortemente pró-inflamatórios por meio de múltiplos mecanismos:

• Aumento da produção de outras citocinas pró-inflamatórias, incluindo interleucina (IL)-1β e IL-6
• Expressão de moléculas de adesão que ajudam as células inflamatórias a aderirem às paredes dos vasos sanguíneos
• Proliferação de fibroblastos e fatores pró-coagulantes
• Iniciação de respostas de fase aguda
• Inibição da apoptose (morte celular programada) de células inflamatórias

Esta citocina desempenha papéis cruciais em processos inflamatórios-chave, incluindo ativação de respostas de coagulação e fibrinólise, promoção da adesão neutrófilo-endotelial necessária para recrutar células inflamatórias para locais de inflamação, e promoção da inflamação granulomatosa por meio do recrutamento de linfócitos T, monócitos e macrófagos.

O Papel do TNF no Desenvolvimento da Doença de Crohn

A causa exata da doença de Crohn não é totalmente compreendida, mas os pesquisadores acreditam que envolve uma interação complexa entre fatores ambientais, desequilíbrio da flora intestinal (disbiose), respostas imunes anormais e suscetibilidade genética. O processo da doença envolve lesão e inflamação da mucosa, onde a barreira intestinal protetora fica comprometida, permitindo que bactérias intestinais desencadeiem uma resposta imune inflamatória excessiva.

A doença de Crohn é caracterizada por uma resposta imune mediada por células T com inflamação transmural (afetando todas as camadas da parede intestinal) como sua marca registrada. Esta inflamação é impulsionada por níveis aumentados de citocinas pró-inflamatórias, particularmente interferon gama, interleucina 12 e TNF.

Estudos encontraram secreção aumentada de TNF por células mononucleares na mucosa intestinal de pacientes com Crohn, com células TNF-positivas localizadas mais profundamente nas camadas da parede intestinal em comparação com indivíduos saudáveis. Os pesquisadores também demonstraram níveis elevados de TNF nas fezes de pacientes com doença de Crohn ativa em comparação com aqueles com doença inativa ou controles saudáveis, embora as concentrações séricas tenham sido menos distintas.

O TNF aparece precocemente no processo inflamatório subjacente à doença de Crohn, e estudos laboratoriais mostraram seu envolvimento em vários processos patológicos observados na condição, incluindo acúmulo de neutrófilos, formação de granulomas e aumento da permeabilidade epitelial que compromete a função de barreira intestinal.

Como os Medicamentos Anti-TNF Atuam

Estudos iniciais de neutralização de anticorpos em modelos animais sugeriram pela primeira vez o papel significativo do TNF na patogênese da doença de Crohn, levando à primeira administração de um anticorpo anti-TNF-α (cA2, que mais tarde se tornou infliximabe) em um paciente com Crohn, seguido pela primeira série de casos. Esses resultados promissores estimularam estudos multicêntricos que levaram à aprovação pela FDA de agentes anti-TNF para o tratamento da doença de Crohn em 1998.

Os anticorpos anti-TNF atuam por meio de múltiplos mecanismos de ação que incluem:

• Neutralização do TNF-α pela ligação às formas solúveis e transmembranares
• Sinalização reversa que desencadeia ativação celular, supressão de citocinas ou apoptose
• Indução de apoptose (morte celular programada) de linfócitos T ativados da lâmina própria
• Citotoxicidade celular mediada por anticorpo e citotoxicidade dependente de complemento (para medicamentos com região Fc como infliximabe e adalimumabe)

Esses medicamentos atuam esgotando a superexpressão de TNF-α ao se ligarem tanto ao TNF-α solúvel quanto ao ligado à membrana, impedindo que interajam com seus receptores e bloqueando sinais pró-inflamatórios. Eles também se distribuem eficientemente para o tecido inflamado, onde são mais necessários.

O fenômeno da sinalização reversa é particularmente interessante—quando os medicamentos anti-TNF se ligam ao precursor do TNF ligado à superfície celular, eles atuam como ligantes que desencadeiam ativação celular, supressão de citocinas ou apoptose da célula que carrega o precursor. Isso pode funcionar esgotando produtos de sinalização comuns durante a ativação simultânea de vias de sinalização de endotoxina/lipopolissacarídeo.

Ao induzir apoptose de linfócitos T ativados no revestimento intestinal, as terapias anti-TNF contrapõem um mecanismo patológico proposto na doença de Crohn, onde a proliferação de células T da mucosa excede a apoptose de células T. Medicamentos contendo uma região Fc (infliximabe e adalimumabe, mas não certolizumabe) também podem induzir citotoxicidade celular mediada por anticorpo e citotoxicidade dependente de complemento.

Tipos de Tratamentos Anti-TNF e Sua Eficácia

Três medicamentos anti-TNF principais estão atualmente disponíveis para o tratamento da doença de Crohn, cada um com características distintas, regimes posológicos e evidências que apoiam seu uso.

Infliximabe (Remicade)

O infliximabe foi o primeiro modificador da resposta biológica usado no tratamento da doença inflamatória intestinal. É um anticorpo imunoglobulina (Ig) G1 quimérico (rato/humano) geneticamente modificado contra o fator de necrose tumoral humano. Este medicamento pode fixar complemento e lisar células que expressam TNF-alfa ligado à membrana, enquanto induz a regulação negativa de mecanismos inflamatórios em toda a camada mucosa.

Administrado por via intravenosa, o infliximabe geralmente segue um esquema de manutenção a cada oito semanas após um regime inicial de indução de três doses (semanas 0, 2 e 6). Dois estudos randomizados controlados marcantes—os estudos ACCENT I e II (A Crohn's disease Clinical study Evaluating infliximab in a New long-term Treatment regimen)—avaliaram a eficácia do infliximabe em fenótipos luminais e fistulizantes da doença de Crohn.

Na doença luminal, esses estudos demonstraram maior probabilidade de remissão tanto a curto quanto a longo prazo, bem como descontinuação de corticosteroides que, de outra forma, seriam necessários para controlar a resposta imune. Estudos subsequentes confirmaram que o tratamento com infliximabe produz não apenas melhora clínica, mas também melhora endoscópica significativa, com exame histológico mostrando redução completa do infiltrado inflamatório apenas em pacientes tratados com infliximabe.

Para a doença fistulizante perianal (incluindo fístulas retovaginais e perianais), os desfechos incluíram fechamento de fístulas drenantes. No primeiro estudo controlado por placebo com 94 pacientes (a maioria com fístulas perianais), o fechamento de ≥50% das fístulas ocorreu em 68% dos pacientes que receberam infliximabe em comparação com 26% no placebo (p = 0,002). O fechamento completo de todas as fístulas drenantes no basal ocorreu em 55% dos 63 pacientes que receberam infliximabe nas semanas 0, 2 e 6 em comparação com 13% no placebo (p = 0,001). A terapia de manutenção resultou em aproximadamente um terço dos pacientes permanecendo em remissão em um ano.

Adalimumabe (Humira)

O adalimumabe é um anticorpo totalmente humano que também fixa complemento e lis

Uma meta-análise que incluiu os estudos CLASSIC-I, GAIN e CHARM, representando mais de 700 participantes com doença de Crohn moderada a grave, revelou menor probabilidade de falha na indução de remissão com adalimumabe em comparação com placebo nas semanas quatro e doze [risco relativo (RR) 0,85, intervalo de confiança (IC) 95% 0,79–0,91]. Esses estudos utilizaram o sistema de pontuação do Índice de Atividade da Doença de Crohn (CDAI), com uma redução de 100 pontos indicando resposta e uma redução de 150 pontos indicando remissão.

Um estudo subsequente que utilizou a medida de desfecho mais objetiva de cicatrização mucosa (o estudo EXTEND) constatou que pacientes com doença de Crohn moderada a grave ativa que continuaram recebendo adalimumabe apresentaram maior probabilidade de alcançar cicatrização mucosa.

Certolizumabe (Cimzia)

O certolizumabe pegol é um fragmento de anticorpo quimérico humanizado direcionado tanto ao TNF solúvel (secretado) quanto ao TNF transmembrana, ligado ao polietilenoglicol (PEG) em um processo denominado "peguilação". Difere do infliximabe e do adalimumabe por não possuir a região fragmento cristalizável (Fc) dos anticorpos típicos. Consequentemente, não induz apoptose como um de seus mecanismos, não ativa a via do complemento e não resulta em citotoxicidade mediada por célula ou anticorpo.

No entanto, acredita-se que tenha maior afinidade de ligação ao TNF do que o adalimumabe ou o infliximabe. Administrado por via subcutânea, o certolizumabe possui meia-vida mais longa (devido à adição de PEG), com dosagem de manutenção a cada quatro semanas, em vez de a cada duas semanas como o adalimumabe.

Os estudos PRECISE (Avaliação de segurança e eficácia do fragmento de anticorpo peguilado na doença de Crohn) 1 e 2 avaliaram a indução e manutenção da remissão com certolizumabe em pacientes com doença de Crohn moderada a grave. O estudo PRECiSE 1 não encontrou diferença significativa na remissão em seis semanas entre os grupos certolizumabe e placebo, mas as taxas de resposta melhoraram significativamente com certolizumabe versus placebo (35% vs. 27%, p = 0,02).

O estudo PRECiSE 2 relatou taxa de resposta significativamente maior (62% vs. 34%, p < 0,001) e taxa de remissão (48% vs. 29%, p < 0,001) com certolizumabe de manutenção após resposta positiva à terapia de indução em 26 semanas, em comparação com placebo. O certolizumabe também foi avaliado utilizando a qualidade de vida relacionada à saúde como medida de desfecho por meio do Questionário de Doença Inflamatória Intestinal (IBDQ), com melhora significativa da qualidade de vida em todos os momentos avaliados em comparação com placebo.

O estudo PRECiSE 3 avaliou desfechos de longo prazo em pacientes mantidos com sucesso em certolizumabe em 26 semanas e relatou taxas de remissão de 63% em 80 semanas, embora isso não tenha sido estatisticamente diferente daqueles em que a medicação foi interrompida em 26 semanas (placebo). Uma meta-análise de quatro estudos que avaliaram o certolizumabe em mais de 800 pacientes não encontrou diferença estatisticamente significativa entre certolizumabe e placebo na indução de remissão da doença de Crohn luminal ativa (RR = 0,95; IC 95% 0,90–1,01).

A terapia de manutenção com certolizumabe demonstrou eficácia no fechamento de fístulas perianais. Em uma análise de subgrupo do estudo PRECiSE 2, 58 pacientes com fístulas drenantes que responderam à indução com certolizumabe foram randomizados para certolizumabe ou placebo a cada quatro semanas. As taxas de remissão clínica (fechamento de 100% das fístulas basais) na semana 26 foram significativamente maiores em pacientes tratados com certolizumabe em comparação com placebo (36% versus 17%, p = 0,038).

Comparação Entre as Terapias Anti-TNF

Nenhum estudo comparou diretamente as três terapias anti-TNF, mas as evidências sugerem que não há diferenças significativas de eficácia entre infliximabe e adalimumabe. Ambos são considerados superiores ao certolizumabe na indução de remissão. Uma análise combinada de dez estudos que incluíram mais de 2700 pacientes com doença de Crohn constatou que aqueles tratados com qualquer um dos três agentes anti-TNF apresentaram menor probabilidade de falha em alcançar remissão em comparação com placebo (RR 0,87, IC 95% 0,80–0,94).

Biosimilares: O Futuro da Terapia Anti-TNF

A eficácia comprovada das medicações anti-TNF levou ao desenvolvimento de biossimilares—versões sintetizadas de medicamentos biológicos existentes sem diferença percebida em segurança ou eficácia—à medida que as patentes dos agentes anti-TNF mais antigos expiraram ou se aproximam da expiração. Vários foram aprovados para o tratamento da doença de Crohn nos EUA e na Europa (com 19 produtos autorizados até o final de 2015), esperando ganhar participação substancial no mercado de terapia biológica devido a custos mais baixos que reduzem os gastos em saúde e melhoram o acesso dos pacientes.

O desenvolvimento de biossimilares requer a seleção de um agente biológico de referência apropriado, a compreensão de seus principais atributos moleculares, o desenvolvimento de um processo de fabricação para corresponder a esses atributos e uma avaliação pré-clínica e clínica completa, incluindo estudos farmacocinéticos/farmacodinâmicos e ensaios clínicos randomizados.

Dados preliminares de estudos de coorte da vida real em diferentes países apoiam a bioequivalência dos biossimilares de infliximabe em doenças inflamatórias intestinais, reumatologia e dermatologia. Um estudo encontrou uma diminuição significativa no índice de atividade clínica e na proteína C reativa (PCR) em toda a população do estudo (incluindo pacientes com doença de Crohn e colite ulcerativa), com apenas quatro reações alérgicas em indivíduos previamente expostos ao infliximabe.

O grande estudo prospectivo NOR-SWITCH na Noruega relatou que a troca para um biossimilar de infliximabe não foi inferior ao tratamento contínuo com o produto de referência em termos de eficácia, segurança e imunogenicidade, embora o estudo não tenha poder estatístico para demonstrar não inferioridade em estados de doença individuais, incluindo doença de Crohn e colite ulcerativa.

No entanto, dados contrastantes de uma coorte irlandesa que comparou pacientes tratados com infliximabe originador versus biossimilares mostraram aumento nas taxas de cirurgia, menos remissão livre de corticosteroides e menos normalização do marcador inflamatório PCR. Mais estudos observacionais e programas eficientes de farmacovigilância são necessários para abordar as implicações desses novos medicamentos e se as técnicas existentes de monitoramento de medicamentos para eficácia e segurança se aplicam igualmente.

Perda de Resposta à Terapia Anti-TNF

Apesar da mudança de paradigma no tratamento da doença de Crohn nas últimas duas décadas com os agentes anti-TNF, alguns pacientes experimentam resposta diminuída ao longo do tempo. Essa perda de resposta representa um desafio clínico significativo que requer estratégias de manejo cuidadosas, incluindo otimização de dose, troca para outro agente anti-TNF ou transição para uma classe diferente de medicação biológica.

Considerações Importantes sobre o Tratamento

Ao considerar a terapia anti-TNF, vários fatores importantes devem ser ponderados, incluindo imunogenicidade (desenvolvimento de anticorpos contra a medicação), perfil de segurança e duração ideal do tratamento. Pacientes e médicos devem trabalhar juntos para avaliar fatores de risco individuais, gravidade da doença e objetivos do tratamento ao selecionar a abordagem terapêutica mais apropriada.

O monitoramento regular por meio de exames sanguíneos, avaliação clínica e, às vezes, avaliação endoscópica ajuda a garantir que o tratamento permaneça eficaz e seguro ao longo do tempo. O monitoramento terapêutico de medicamentos—medindo níveis do fármaco e anticorpos—pode ajudar a otimizar a dosagem e identificar razões para falha do tratamento.

Direções Futuras no Tratamento Anti-TNF

A pesquisa continua a refinar as abordagens da terapia anti-TNF, incluindo estudos comparativos diretos para avaliar vias de tratamento ideais, melhores medidas de desfecho para o manejo de fístulas e diretrizes padronizadas de uso para biossimilares. A cooperação próxima entre autoridades regulatórias, sociedades científicas e a indústria farmacêutica ajudará a melhorar o conhecimento e as diretrizes de prática clínica.

Biomarcadores emergentes podem ajudar a prever quais pacientes responderão melhor a agentes anti-TNF específicos, permitindo abordagens de tratamento mais personalizadas. Além disso, terapias combinadas e estratégias de sequenciamento envolvendo medicações anti-TNF juntamente com outras classes biológicas representam uma área ativa de investigação.

Principais Conclusões para Pacientes

A terapia anti-TNF transformou o manejo da doença de Crohn nos últimos vinte anos, oferecendo aos pacientes chances significativamente melhoradas de alcançar e manter a remissão. As três medicações disponíveis—infliximabe, adalimumabe e certolizumabe—cada uma tem características distintas, mas compartilham o mecanismo comum de direcionar o fator de necrose tumoral, um driver chave da inflamação intestinal na doença de Crohn.

Esses tratamentos demonstraram eficácia em múltiplos grandes ensaios clínicos tanto para doença luminal quanto fistulizante, com capacidade comprovada de induzir resposta clínica, promover cicatrização mucosa, fechar fístulas, reduzir a dependência de corticosteroides e melhorar a qualidade de vida. Embora considerações sobre imunogenicidade, segurança e duração do tratamento permaneçam importantes, os agentes anti-TNF representam um pilar do manejo moderno da doença de Crohn.

O surgimento de versões biossimilares promete aumentar a acessibilidade e reduzir custos, mantendo a eficácia. Os pacientes devem trabalhar em estreita colaboração com seus gastroenterologistas para determinar se a terapia anti-TNF é apropriada para sua situação específica e qual agente pode oferecer o melhor equilíbrio entre eficácia, segurança e conveniência para suas necessidades individuais.

Informações da Fonte

Título do Artigo Original: Terapia Anti-TNF na Doença de Crohn
Autores: Samuel O. Adegbola, Kapil Sahnan, Janindra Warusavitarne, Ailsa Hart, Philip Tozer
Publicação: International Journal of Molecular Sciences, 2018
Nota: Este artigo de linguagem acessível é baseado em pesquisas revisadas por pares da publicação original.