O renomado especialista em câncer de mama e desenvolvimento de novos medicamentos, Dr. Giuseppe Curigliano, MD, explica como as terapias direcionadas estão revolucionando o tratamento ao atacar alvos moleculares específicos. Ele detalha os avanços mais recentes em inibidores de CDK4/6 (quinase 4/6 dependente de ciclina), conjugados anticorpo-medicamento como o trastuzumabe deruxtecano, inibidores de PARP (poli-ADP ribose polimerase) e imunoterapia, que estão melhorando significativamente a sobrevida livre de progressão e a sobrevida global de pacientes com diferentes subtipos de câncer de mama, incluindo doença RE-positivo, HER2-positivo e triplo-negativo.
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Terapia Alvo Avançada para Câncer de Mama: Principais Alvos Moleculares e Tratamentos
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- Inibidores de CDK4/6 para Câncer de Mama ER-Positivo
- Conjugados Anticorpo-Medicamento para Doença HER2-Positiva
- Inibidores de PARP para Câncer de Mama com Mutação BRCA
- Imunoterapia para Câncer de Mama Triplo-Negativo
- Terapia Alvo Trop-2 com Sacituzumabe Govitecano
- Tratamento do Câncer Agnóstico Baseado em Biomarcadores
- O Futuro da Medicina de Precisão no Câncer de Mama
Inibidores de CDK4/6 para Câncer de Mama ER-Positivo
Para pacientes com câncer de mama receptor de estrogênio positivo (RE+), HER2-negativo, os inibidores de CDK4/6 representam um grande avanço na terapia-alvo. O Dr. Giuseppe Curigliano explica que esses medicamentos são combinados com a terapia endócrina para bloquear a divisão das células cancerígenas. Essa combinação demonstrou melhorar significativamente os desfechos dos pacientes, incluindo sobrevida livre de progressão, taxa de resposta e sobrevida global.
O Dr. Curigliano destaca dados recentes e revolucionários apresentados no encontro da ESMO sobre o inibidor de CDK4/6 ribociclibe. Quando combinado com um inibidor da aromatase, o medicamento demonstrou uma melhora clara na sobrevida global de pacientes com câncer de mama metastático RE+ HER2-. Ele descreve esses resultados como sem precedentes, inaugurando uma nova era de esperança para essa grande população de pacientes.
Conjugados Anticorpo-Medicamento para Doença HER2-Positiva
A terapia-alvo para câncer de mama HER2-positivo foi transformada por uma nova geração de conjugados anticorpo-medicamento (CAMs). O Dr. Giuseppe Curigliano discute os resultados marcantes do ensaio clínico DESTINY-Breast03, no qual o CAM trastuzumabe deruxtecano foi comparado ao padrão T-DM1 em cenário metastático de segunda linha.
Os dados revelaram uma melhora notável na sobrevida livre de progressão, com a mediana aumentando de 7 para 24 meses. Essa terapia potente atua direcionando-se especificamente à proteína HER2 nas células cancerígenas e liberando uma carga potente de quimioterapia diretamente no tumor, maximizando a eficácia e minimizando os efeitos colaterais sistêmicos.
Inibidores de PARP para Câncer de Mama com Mutação BRCA
Para pacientes com câncer de mama portadores de mutação no gene BRCA, os inibidores de PARP oferecem uma estratégia de tratamento altamente eficaz. O Dr. Curigliano aponta o olaparibe e o talazoparibe como medicamentos-chave que demonstraram benefício claro na sobrevida livre de progressão em cenário metastático. Esses agentes exploram uma vulnerabilidade específica das células cancerígenas com mutação BRCA, um conceito conhecido como letalidade sintética.
A aplicação dos inibidores de PARP está se expandindo. O Dr. Curigliano observa que o olaparibe também é utilizado no cenário adjuvante, após quimioterapia inicial, para pacientes com câncer de mama em estágio inicial de alto risco e mutação BRCA. Nesse contexto, o tratamento com olaparibe melhorou a sobrevida livre de doença invasiva e mostrou tendência positiva na sobrevida global, ajudando a prevenir a recidiva.
Imunoterapia para Câncer de Mama Triplo-Negativo
A imunoterapia consolidou-se como tratamento fundamental para um subgrupo de pacientes com câncer de mama triplo-negativo (TNBC). O Dr. Giuseppe Curigliano explica que, para pacientes cujos tumores expressam o biomarcador PD-L1, a combinação de imunoterapia com quimioterapia produz desfechos superiores. Os inibidores de checkpoint atezolizumabe e pembrolizumabe são utilizados nesse contexto.
Essa estratégia combinada aproveita o próprio sistema imunológico do paciente para reconhecer e atacar as células cancerígenas. Ensaios clínicos demonstraram que a adição de imunoterapia à quimioterapia melhora tanto a sobrevida livre de progressão quanto a sobrevida global no câncer de mama triplo-negativo metastático PD-L1-positivo, oferecendo nova esperança para essa doença agressiva.
Terapia Alvo Trop-2 com Sacituzumabe Govitecano
Um novo alvo no câncer de mama triplo-negativo é a proteína Trop-2, altamente expressa em muitas células cancerígenas. O Dr. Giuseppe Curigliano descreve uma nova classe de conjugado anticorpo-medicamento desenvolvida para atingir esse alvo: o sacituzumabe govitecano. Este CAM liga-se à Trop-2 e libera sua carga de quimioterapia diretamente no tumor.
Essa terapia-alvo mostrou eficácia significativa em linhas posteriores de tratamento para TNBC metastático. Dados clínicos confirmam que o sacituzumabe govitecano pode melhorar a sobrevida global, oferecendo uma nova opção valiosa para pacientes que progrediram em outras terapias.
Tratamento do Câncer Agnóstico Baseado em Biomarcadores
A medicina de precisão está evoluindo para uma abordagem agnóstica ao tumor no diagnóstico e tratamento do câncer. O Dr. Giuseppe Curigliano explica essa mudança de paradigma ao Dr. Anton Titov. Em vez de selecionar tratamentos com base no órgão de origem do câncer (como mama), as terapias são escolhidas conforme alterações moleculares específicas no tumor, independentemente de sua localização.
Essas alterações, como fusões gênicas RET ou NTRK, podem ocorrer em apenas 1-2% dos casos de câncer de mama metastático. Para esses pacientes, terapias-alvo altamente eficazes, como pralsetinibe (para RET) ou larotrectinibe (para NTRK), estão disponíveis. Essa abordagem agnóstica garante que cada paciente tenha a chance de receber um tratamento adequado à biologia única do seu tumor.
O Futuro da Medicina de Precisão no Câncer de Mama
O cenário da terapia do câncer de mama é hoje fundamentalmente definido por seus alvos moleculares. Como descreve o Dr. Curigliano, o futuro reside na contínua descoberta de biomarcadores e no desenvolvimento de agentes-alvo cada vez mais sofisticados, como os conjugados anticorpo-medicamento. A conversa com o Dr. Anton Titov ressalta que o teste genômico abrangente é essencial para identificar esses alvos e direcionar cada paciente à estratégia de tratamento personalizada mais eficaz disponível.
Transcrição Completa
Dr. Anton Titov: O senhor é diretor de desenvolvimento de novos medicamentos para terapias inovadoras no Instituto Europeu de Oncologia, onde estamos. É uma instituição belíssima. O senhor é especialista em tratamentos de tumores sólidos, especialmente câncer de mama. O tratamento do câncer de mama entrou na era da medicina de precisão. A terapia-alvo melhorou o prognóstico dos pacientes. Quais são os principais alvos moleculares das novas medicações para câncer de mama atualmente?
Dr. Giuseppe Curigliano: Muito obrigado por vir aqui tarde da noite. Na minha instituição, trabalhamos com novos alvos moleculares para câncer de mama de acordo com o subtipo. Considerando a doença receptor de estrogênio positivo e HER2-negativo, os alvos mais importantes são os inibidores de CDK4/6. São medicamentos específicos combinados com terapia endócrina. Os inibidores de CDK4/6 podem melhorar a sobrevida livre de progressão, a taxa de resposta e a sobrevida global.
Recentemente, durante o encontro da ESMO em Paris há duas semanas, novos dados sobre ribociclibe em combinação com um inibidor da aromatase na doença RE-positiva foram apresentados. Houve uma melhora clara na sobrevida global, nunca antes observada nessa população. Portanto, são dados sem precedentes.
Passando para o câncer de mama HER2-positivo, temos os novos dados sobre trastuzumabe deruxtecano. No ensaio clínico DESTINY-Breast03, o trastuzumabe deruxtecano foi comparado ao T-DM1. Houve uma melhora dramática na sobrevida livre de progressão, de sete para 24 meses. Trata-se de um conjugado anticorpo-medicamento que direciona HER2 especificamente em pacientes de segunda linha com câncer de mama metastático HER2-positivo.
Para câncer de mama triplo-negativo, gostaria de mencionar os dados sobre inibidores de PARP para câncer de mama com mutação BRCA. Olaparibe e talazoparibe, no cenário metastático, demonstraram benefício na sobrevida livre de progressão. Especificamente, o olaparibe também foi usado no cenário de quimioterapia adjuvante para pacientes com câncer de mama de alto risco. O olaparibe melhorou a sobrevida livre de doença invasiva, com indicativo positivo na sobrevida global.
Outro alvo é a população com câncer de mama triplo-negativo PD-L1-positivo. Para essa população, melhoramos tanto a sobrevida livre de progressão quanto a sobrevida global com a combinação de imunoterapia e quimioterapia. A imunoterapia, nesse caso, inclui atezolizumabe e pembrolizumabe.
Outro alvo na população com câncer de mama triplo-negativo é o Trop-2. Temos uma nova classe de conjugados anticorpo-medicamento chamada sacituzumabe govitecano, que pode melhorar a sobrevida global em linhas posteriores de tratamento.
Dr. Anton Titov: O diagnóstico de câncer tradicionalmente reflete a origem e o tipo de tecido onde o câncer se originou. Mas a medicina de precisão oferece um novo paradigma na classificação do câncer. Essa nova abordagem de diagnóstico baseia-se em mutações específicas no tumor, independentemente da origem do câncer no órgão ou tecido. Que tipo de oportunidades e desafios esse diagnóstico e tratamento baseado em biomarcadores traz para pacientes com câncer de mama?
Dr. Giuseppe Curigliano: Esta é uma abordagem agnóstica para a terapia do câncer. No passado, conduzíamos muitos ensaios clínicos de medicamentos para câncer orientados por órgão. Para registrar um medicamento para câncer de mama metastático, era necessário selecionar a população conforme o órgão ou região anatômica e randomizar o tratamento padrão versus o novo tratamento. A abordagem agnóstica é completamente diferente.
Selecionamos pacientes não pelo órgão de origem, mas por uma alteração molecular específica. Por exemplo, amplificação RET ou amplificação NTRK. Esses tipos de alterações também podem ocorrer no câncer de mama. As alterações gênicas não têm uma incidência geral tão alta no câncer de mama, mas 1% a 2% de todo câncer de mama metastático pode expressar alteração RET ou NTRK, para as quais é possível selecionar uma terapia-alvo com pralsetinibe ou larotrectinibe.
Portanto, no contexto da aprovação de medicamentos baseada em mutação agnóstica, pacientes com câncer de mama também podem se beneficiar.