Transplante de Células-Tronco para Esclerose Múltipla: Uma Análise de 20 Anos do Reino Unido sobre Segurança e Eficácia

Sumário

• Introdução: Compreendendo a EM e o Tratamento com Células-Tronco
• Como a Pesquisa Foi Conduzida
• Quem Participou do Estudo
• O Procedimento de Transplante de Células-Tronco
• Resultados Detalhados e Desfechos
• Informações de Segurança e Complicações
• Eficácia do Tratamento ao Longo do Tempo
• O Que Isso Significa para os Pacientes
• Limitações do Estudo
• Recomendações para Pacientes
• Informações da Fonte

Introdução: Compreendendo a EM e o Tratamento com Células-Tronco

A esclerose múltipla (EM) é uma doença crônica do sistema nervoso central e a principal causa de incapacidade em adultos em idade produtiva. Somente no Reino Unido, mais de 150.000 pessoas vivem com EM, com cerca de 3,6 novos casos por 100.000 habitantes a cada ano. Essa condição autoimune reduz a expectativa de vida em média 7 anos e triplica o risco geral de mortalidade em comparação com a população em geral.

Em aproximadamente 85% dos casos, a EM se manifesta como esclerose múltipla recorrente-remitente (EMRR), iniciando-se mais frequentemente na faixa dos 30 anos, com mulheres afetadas 2,3 vezes mais que homens. Os 15% restantes desenvolvem esclerose múltipla primariamente progressiva (EMPP), que geralmente começa na faixa dos 40 anos. Com o tempo, muitos pacientes com EMRR evoluem para esclerose múltipla secundariamente progressiva (EMSP), caracterizada por progressão constante da incapacidade sem episódios distintos de recaída.

O transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) vem sendo utilizado como tratamento para EM desde 1995. O procedimento funciona "reiniciando" o sistema imunológico por meio da ablação (destruição) de células imunológicas patogênicas, permitindo a reconstituição de um sistema autotolerante. O Reino Unido tem sido um dos países mais ativos na Europa na realização de TCTH para EM, com o tratamento sendo financiado pelo NHS para casos graves desde 2013.

Como a Pesquisa Foi Conduzida

Este estudo representa uma análise abrangente de 20 anos da atividade e dos resultados do TCTH em todo o Reino Unido, de 2002 a 2023. Os pesquisadores coletaram dados de 14 centros de transplante participantes, incluindo informações totalmente anonimizadas de 364 pacientes com EM submetidos ao procedimento.

Os pacientes foram selecionados para transplante por equipes multidisciplinares, incluindo neurologistas e hematologistas, caso a caso, de acordo com princípios estabelecidos. Os critérios de elegibilidade incluíram doença ativa apesar do uso de terapias modificadoras da doença (TMDs), definida por recaídas contínuas ou atividade na ressonância magnética com novas lesões, ou doença particularmente agressiva em pacientes virgens de tratamento que estivessem clinicamente aptos para o procedimento.

A equipe analisou vários desfechos-chave:

• Mortalidade relacionada ao transplante (óbitos dentro de 100 dias do tratamento)
• Complicações do tratamento e eventos adversos
• Sobrevivência livre de progressão (manutenção de níveis estáveis de incapacidade) em 2 e 5 anos
• Reativações virais, incluindo vírus Epstein-Barr (VEB) e citomegalovírus (CMV)
• Efeitos a longo prazo, como novas condições autoimunes e cânceres

A análise estatística foi realizada com software especializado, com desfechos de sobrevivência calculados pelos métodos de Kaplan-Meier e comparações entre grupos feitas por meio de análise de regressão de Cox.

Quem Participou do Estudo

O estudo incluiu 364 pacientes com esclerose múltipla submetidos ao transplante de células-tronco entre 2002 e 2023. O grupo apresentou as seguintes características:

Dados Demográficos Básicos: 210 pacientes (58%) eram do sexo feminino, com idade mediana de 40 anos no momento do transplante (variação: 18-66 anos). Isso reflete a população típica com EM, na qual mulheres são mais frequentemente afetadas que homens.

Tipos de EM: O estudo incluiu pacientes em todo o espectro da doença: - 209 pacientes (58%) tinham esclerose múltipla recorrente-remitente (EMRR) - 130 pacientes (36%) tinham formas progressivas de EM (47 com esclerose múltipla primariamente progressiva/EMPP, 83 com esclerose múltipla secundariamente progressiva/EMSP) - 25 pacientes (6%) tinham subtipo de EM não registrado

Gravidade da Doença: Os pacientes apresentavam incapacidade significativa no momento do transplante, com pontuação mediana na Escala Expandida do Estado de Incapacidade (EDSS) de 6,0 (variação: 0-9). A EDSS é uma medida padronizada de incapacidade na EM, na qual pontuações mais altas indicam maior comprometimento. Uma pontuação de 6,0 significa que os pacientes geralmente necessitam de auxílio para caminhar, como bengala ou muletas, para percorrer cerca de 100 metros.

Duração da Doença: Os pacientes viviam com EM há uma mediana de 10 anos antes do transplante (variação: 4-34 anos), indicando que a maioria já havia tentado vários outros tratamentos.

Distribuição Geográfica: A atividade de tratamento concentrou-se em Londres e Sheffield, com muitos pacientes percorrendo distâncias significativas. Notavelmente, 15 pacientes vieram da República da Irlanda. A análise revelou desigualdade geográfica substancial no acesso ao tratamento em diferentes regiões do Reino Unido.

O Procedimento de Transplante de Células-Tronco

O processo seguiu protocolos estabelecidos em todos os 14 centros participantes, todos credenciados por organizações internacionais de padrões reconhecidas.

Coleta de Células-Tronco: A maioria dos pacientes (98%) recebeu células-tronco mobilizadas com ciclofosfamida (em doses de 2-4 g/m²) seguida por G-CSF diário a 5-10 μg/kg, iniciado 24 horas após a ciclofosfamida por 7-10 dias. Um pequeno número recebeu mobilização apenas com G-CSF quando a coleta baseada em ciclofosfamida falhou.

Regime de Condicionamento: A vasta maioria dos pacientes (352/361, 98%) recebeu um regime consistindo de ciclofosfamida e globulina antitimocítica de coelho (r-ATG, Thymoglobulin). Os regimes específicos foram: - Ciclofosfamida 200 mg/kg com base no peso corporal ideal - ATG de coelho em 6,0 mg/kg ou 7,5 mg/kg - 61% dos pacientes (219/360) receberam a dose mais alta de r-ATG de 7,5 mg/kg ou mais

Uma pequena minoria (9/361, 2%) recebeu um regime diferente chamado BEAM-ATG (carmustina, etoposida, citarabina, melfalano mais dose equivalente de ATG).

Reinfusão de Células-Tronco: Os pacientes receberam uma dose mínima de 2,0 × 10⁶/kg de células CD34+ após um período de washout de 24 horas após o condicionamento. Todos tiveram pega bem-sucedida, com tempo mediano para recuperação de neutrófilos de 11 dias (variação: 10-13 dias).

Cuidados de Suporte: Todos os centros forneceram cuidados abrangentes, incluindo transfusões de plaquetas e hemácias, profilaxia antimicrobiana, manejo de febre, suporte nutricional e fisioterapia de acordo com protocolos estabelecidos.

Resultados Detalhados e Desfechos

O estudo produziu dados abrangentes sobre segurança e eficácia do transplante de células-tronco para EM ao longo de 20 anos no Reino Unido.

Atividade de Tratamento ao Longo do Tempo: Observou-se um aumento significativo na atividade de TCTH após 2016, impulsionado por maior conscientização, diretrizes de financiamento e publicação de pesquisas de apoio. Houve uma diminuição temporária durante 2021-2022 devido à pandemia de COVID-19.

Disparidades de Acesso Geográfico: A análise revelou desigualdade significativa no acesso ao tratamento em diferentes regiões do Reino Unido. Usando dados de código postal, os pesquisadores calcularam taxas de incidência de TCTH por milhão de população, confirmando que algumas regiões tiveram atividade marcadamente menor comparada a áreas próximas a Londres e Sheffield.

Pacientes Internacionais: O estudo incluiu 15 pacientes da República da Irlanda que viajaram para o Reino Unido para tratamento, destacando a demanda internacional pelo procedimento.

Informações de Segurança e Complicações

O estudo fornece dados detalhados de segurança, cruciais para pacientes que consideram esta opção.

Complicações Precoces: Quando os dados estavam disponíveis (253/261 pacientes), 97% apresentaram algumas complicações precoces, embora a maioria fosse manejável com cuidados médicos padrão: - Sobrecarga hídrica (ganho de peso superior a 2%) ocorreu em quase todos os pacientes (218/221, 99%) - Retenção hídrica/ganho de peso clinicamente significativo ocorreu em 161/307 pacientes (52%) - Febre de alto grau durante o condicionamento ocorreu em 86% dos pacientes (225/261)

Mortalidade Relacionada ao Tratamento: Houve 5 óbitos dentro de 100 dias do transplante, representando uma taxa de mortalidade de 1,4%. Todos ocorreram em pacientes com incapacidade basal avançada (EDSS mediana: 6,5). As causas foram principalmente toxicidade do regime de condicionamento levando a insuficiência cardiorrespiratória ou arritmias cardíacas. Dois pacientes morreram antes da reinfusão de células-tronco.

Entre esses cinco pacientes, dois tinham EMPP e três tinham EMRR, embora os com EMRR tivessem duração mediana da doença de 9 anos desde os primeiros sintomas, sugerindo que provavelmente estavam em transição para esclerose múltipla secundariamente progressiva.

Óbitos Tardios: Três óbitos adicionais ocorreram após um ano do transplante: - Um devido à progressão da EM - Um devido à COVID-19 - Um com causa desconhecida (paciente perdido de acompanhamento) Todos tinham doença avançada no transplante (pontuações EDSS de 6, 6,5 e 7,5).

Efeitos Tardios: O estudo acompanhou complicações de longo prazo: - Novas neoplasias desenvolveram-se em 5/315 pacientes (1,6%): cânceres de pele (2 pacientes), leucemia linfoblástica aguda de células T (1), câncer de próstata (1) e câncer de mama (1) - Doenças autoimunes secundárias desenvolveram-se em 24/305 pacientes (7,9%): predominantemente doença tireoidiana (21 pacientes), trombocitopenia imune (2) e doença celíaca (1)

Reativações Virais: O monitoramento viral revelou achados importantes: - Reativação por CMV ocorreu em 66/307 casos (21%), com reativação clinicamente significativa em 47/66 casos (15% dos pacientes com dados) - Reativação por CMV foi mais comum com doses mais altas de r-ATG >6,0 mg/kg (29% vs. 8%, p = 0,0005) - Reativação por VEB ocorreu em 76% dos pacientes com monitoramento (235/311) - 15 pacientes (6% daqueles com reativação por VEB) necessitaram tratamento com rituximabe - Nenhum caso de doença por VEB clinicamente significativa ocorreu após 2019, quando o tratamento preventivo com rituximabe foi implementado

Eficácia do Tratamento ao Longo do Tempo

O estudo fornece evidências convincentes da eficácia de longo prazo do transplante de células-tronco em interromper a progressão da EM.

Sobrevivência Livre de Progressão Global: A análise mostrou excelentes resultados: - 83,5% dos pacientes permaneceram livres de progressão da incapacidade em 2 anos pós-transplante - 62,4% permaneceram livres de progressão em 5 anos pós-transplante

Resultados por Tipo de EM: Os desfechos variaram conforme o tipo de EM: - Pacientes com esclerose múltipla remitente-recorrente (EMRR) apresentaram sobrevida livre de progressão significativamente melhor comparados àqueles com esclerose múltipla primariamente progressiva (EMPP) (razão de risco 2,07) e esclerose múltipla secundariamente progressiva (EMSP) (razão de risco 1,69) - Mesmo no grupo com EMPP, que tipicamente apresenta respostas mais pobres, 46% dos pacientes não apresentaram progressão da incapacidade 5 anos após o transplante

Impacto da Dose de ATG: Pacientes que receberam doses mais baixas de r-ATG (≤6,0 mg/kg) tiveram desfechos de sobrevida livre de progressão significativamente melhores comparados àqueles com doses mais altas (razão de risco = 2,52, p = 0,0005). Este efeito foi mais pronunciado em pacientes com EMRR.

Impacto das Reativações Virais: Pacientes com reativação viral significativa por EBV (acima de 300.000 cópias/mL) e aqueles com reativações por CMV apresentaram taxas mais baixas de sobrevida livre de progressão, sugerindo que complicações virais podem afetar os desfechos em longo prazo.

Análise por Período: Desfechos semelhantes foram observados em pacientes transplantados antes e depois de 2013, indicando resultados consistentes ao longo das duas décadas do estudo.

O Que Isso Significa para os Pacientes

Este amplo estudo do Reino Unido fornece fortes evidências do mundo real que apoiam a segurança e a eficácia do transplante de células-tronco para pacientes adequados com esclerose múltipla.

Para Pacientes com EM Resistente ao Tratamento: Os resultados demonstram que o TCTH autólogo (TCTHa) pode proporcionar controle da doença em longo prazo para pacientes que não responderam adequadamente às terapias modificadoras da doença convencionais. A taxa de sobrevida livre de progressão de 62,4% em 5 anos é particularmente notável, considerando que muitos tinham doença avançada e não haviam respondido a outros tratamentos.

Momento do Tratamento: Os melhores desfechos para pacientes com EMRR em comparação com as formas progressivas sugerem que a intervenção mais precoce durante a fase remitente-recorrente pode produzir resultados superiores. No entanto, mesmo pacientes com formas progressivas mostraram benefícios significativos, com quase metade sem progressão da incapacidade em 5 anos.

Considerações de Segurança: Embora o procedimento apresente riscos (taxa de mortalidade de 1,4% neste estudo), estes devem ser balanceados com os riscos da progressão não controlada da EM. A taxa de mortalidade melhorou significativamente em relação às taxas históricas de 7,3%, devido a refinamentos na seleção de pacientes e protocolos de tratamento.

Importância da Experiência do Centro: A concentração dos procedimentos em centros experientes em Londres e Sheffield provavelmente contribuiu para o perfil de segurança favorável observado. Os pacientes devem buscar tratamento em centros com experiência substancial em transplante de células-tronco para EM.

Monitoramento em Longo Prazo: Os achados destacam a importância do monitoramento em longo prazo para efeitos tardios, incluindo condições autoimunes secundárias e neoplasias, embora estes tenham ocorrido em taxas relativamente baixas (7,9% e 1,6%, respectivamente).

Limitações do Estudo

Embora este estudo forneça dados valiosos do mundo real, várias limitações devem ser consideradas:

Desenho Retrospectivo: Como uma análise retrospectiva abrangendo 20 anos, o estudo carece das condições controladas de um ensaio randomizado. Os protocolos de tratamento evoluíram ao longo do tempo, e os critérios de seleção de pacientes podem ter variado entre os centros.

Dados Ausentes: Alguns pontos de dados estavam ausentes para certos pacientes, particularmente para acompanhamento de longo prazo. Por exemplo, a monitorização de EBV não foi realizada em 53 casos (14,5%), e alguns dados de efeitos tardios estavam incompletos.

Viés de Seleção: Os pacientes selecionados para transplante provavelmente representaram um subgrupo específico com características particulares que os tornaram candidatos adequados, o que pode limitar a generalização para todos os pacientes com EM.

Falta de Grupo Controle: Sem um grupo controle de pacientes similares que não receberam transplante, é difícil determinar exatamente quanto benefício foi derivado especificamente do procedimento versus outros fatores.

Concentração Geográfica: A concentração de procedimentos em centros específicos pode significar que os desfechos refletem a expertise dessas equipes particulares, em vez do que poderia ser alcançado de forma mais ampla.

Recomendações para Pacientes

Com base nos achados deste estudo abrangente, pacientes com EM considerando transplante de células-tronco devem:

1. Buscar avaliação em centros experientes com equipes multidisciplinares incluindo neurologistas e hematologistas familiarizados com transplante de células-tronco para EM
2. Considerar o momento cuidadosamente - intervenção mais precoce durante a fase remitente-recorrente pode produzir melhores desfechos
3. Discutir o protocolo de condicionamento específico com sua equipe médica, particularmente a dose de ATG, uma vez que doses mais baixas (≤6,0 mg/kg) foram associadas a melhores desfechos
4. Garantir que a monitorização viral abrangente faça parte de seu plano de tratamento, particularmente para EBV e CMV
5. Planejar acompanhamento em longo prazo para monitorar possíveis efeitos tardios, incluindo condições autoimunes secundárias e neoplasias
6. Defender melhor acesso a este tratamento em todas as regiões do Reino Unido para abordar as disparidades geográficas atuais
7. Participar de pesquisas em andamento como o estudo STAR-MS para ajudar a construir a base de evidências para este tratamento

Os pacientes devem ter expectativas realistas sobre os desfechos - embora muitos experimentem estabilização da doença em longo prazo, os resultados individuais variam conforme o tipo de EM, duração da doença, nível de incapacidade e outros fatores.

Informações da Fonte

Título do Artigo Original: Transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas para esclerose múltipla no Reino Unido: Uma análise retrospectiva de 20 anos da atividade e desfechos hematológicos da British Society of Blood and Marrow Transplantation and Cellular Therapy (BSBMTCT)

Autores: Majid Kazmi, Paolo A. Muraro, Varun Mehra, Ian Gabriel, Eleonora De Matteis, Gavin Brittain, Alice Mariottini, Richard Nicholas, Eli Silber, Julia Lee, Rachel Pearce, Ruth Paul, Maria Pia Sormani, Alessio Signori, Victoria Potter, Eduardo Olavarria, Ram Malladi, Basil Sharrack, John A. Snowden

Publicação: British Journal of Haematology (2025), DOI: 10.1111/bjh.20199

Nota: Este artigo de linguagem acessível é baseado em pesquisa revisada por pares publicada em uma revista médica. Destina-se a ajudar os pacientes a entender o conteúdo científico original, mas não deve substituir o aconselhamento médico profissional. Consulte sempre sua equipe de saúde sobre decisões de tratamento.