Esta revisão abrangente questiona a visão tradicional da alopecia areata como uma doença única, propondo, em vez disso, que ela engloba diferentes subtipos biológicos com prognósticos distintos. O artigo explora como a alopecia areata autoimune (AAA) difere das formas não autoimunes, analisa por que pacientes atópicos apresentam desfechos mais desfavoráveis e enfatiza a importância crucial do colapso do privilégio imune do folículo piloso em todos os casos de AA. A pesquisa sugere que futuros tratamentos devem ser personalizados para subtipos específicos de AA, assim que biomarcadores confiáveis forem desenvolvidos.
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Repensando a Alopecia Areata: Diferentes Tipos Biológicos e Implicações Terapêuticas
Sumário
- Introdução: Desafiando Visões Tradicionais
- A Alopecia Areata é Uma Doença ou Múltiplas?
- Alopecia Areata Autoimune vs. Não Autoimune
- A Necessidade Crítica de Melhores Biomarcadores
- Por que o Prognóstico Diferi Tanto Entre Pacientes
- Além dos Linfócitos T CD8+: Outros Atores Imunológicos
- O Papel Central do Privilégio Imunológico do Folículo Piloso
- O que Isso Significa para Futuros Tratamentos
- Informações da Fonte
Introdução: Desafiando Visões Tradicionais
Este artigo de perspectiva, baseado em discussões do Encontro de Cúpula da National Alopecia Areata Foundation de 2018, reexamina questões fundamentais sobre as causas da alopecia areata. O autor argumenta que a visão tradicional da AA como uma única entidade nosológica já não se alinha com o que se aprendeu sobre suas diversas apresentações e desfechos.
Atualmente, reconhece-se que o padrão característico de perda capilar da AA requer quatro condições específicas para se desenvolver. Primeiro, é necessário um infiltrado inflamatório de células em torno dos bulbos foliculares que secrete interferon-gama (IFNg). Segundo, o privilégio imunológico natural do folículo piloso precisa entrar em colapso. Terceiro, deve ocorrer distrofia folicular significativa, levando à queda capilar. Quarto, geralmente há regressão prematura dos folículos pilosos.
É particularmente interessante notar que pesquisas mostram que esse padrão de perda capilar da AA pode, por vezes, desenvolver-se sem uma resposta autoimune específica contra antígenos foliculares. Isso sugere que a AA pode nem sempre ser uma entidade nosológica distinta, mas sim um padrão de resposta estereotípico que até folículos pilosos saudáveis podem exibir se essas quatro condições coincidirem.
A Alopecia Areata é Uma Doença ou Múltiplas?
A apresentação e o prognóstico altamente variáveis dos diferentes tipos de AA há muito sugerem que pode não se tratar de uma única doença. Embora a área continue a distinguir a AA com base na extensão e distribuição da perda capilar (focal, multifocal, total, universal, difusa), essas classificações clínicas podem não refletir diferenças biológicas subjacentes.
Pesquisas indicam que, com o aumento da cronicidade, o fenótipo da AA muda dinamicamente. A AA aguda de progressão rápida apresenta eflúvio anágeno (queda capilar durante a fase de crescimento), enquanto a AA crônica demonstra eflúvio telógeno (queda de fios em repouso) com êxodo prematuro (soltura do fio).
Sabe-se que os linfócitos T CD8+ sozinhos podem desencadear lesões de perda capilar semelhantes à AA, enquanto autoanticorpos contra antígenos foliculares falham em fazê-lo. No entanto, certas subpopulações de células natural killer (células NK) também podem induzir lesões de AA sem exigir predisposição genética específica ou autoantígenos. Isso apoia a ideia de que dano folicular não específico pode ser suficiente para desencadear AA em alguns casos.
Alopecia Areata Autoimune vs. Não Autoimune
O artigo propõe distinguir entre alopecia areata autoimune (AAA) e formas não autoimunes. Apenas em pacientes com AAA há evidências de uma resposta autoimune específica dependente de linfócitos T CD8+, na qual se demonstra a presença de linfócitos T autorreativos contra autoantígenos associados ao folículo piloso.
Pacientes com história pessoal ou familiar positiva de outros distúrbios autoimunes, AA com recidivas frequentes ou AA rapidamente progressiva podem ser os principais candidatos a apresentar a variante AAA. Apenas nessa subpopulação faz sentido buscar autoantígenos patogênicos e linfócitos T autorreativos.
Para formas não AAA, o padrão de resposta da AA pode resultar de dano folicular não específico que leva ao colapso do privilégio imunológico e distrofia folicular suficiente. Essa distinção tem grandes implicações para as abordagens terapêuticas, como discutido adiante.
A Necessidade Crítica de Melhores Biomarcadores
Identificar biomarcadores confiáveis para distinguir o subgrupo AAA de outros tipos de AA é clinicamente crucial. Apenas na AA autoimune faz sentido desenvolver terapia curativa voltada a restabelecer a tolerância contra autoantígenos foliculares ou eliminar linfócitos T CD8+ autorreativos para alcançar sucesso terapêutico duradouro.
Para formas não autoimunes de AA, terapia sintomática que restabeleça e mantenha o privilégio imunológico folicular pode ser suficiente. A área necessita de biomarcadores moleculares que possam distinguir confiavelmente pacientes AAA de formas não autoimunes com melhor prognóstico.
Atualmente, indicadores clínicos fornecem as informações prognósticas mais confiáveis. Estes incluem:
- Extensão, distribuição e progressão das lesões de perda capilar
- Presença de ofíase (padrão em faixa ao longo da linha capilar)
- Distrofia ou pitting ungueal
- Presença de atopia (tendências alérgicas)
- Idade no primeiro episódio de AA
- História familiar de AA ou doença autoimune associada
Quaisquer biomarcadores moleculares propostos devem demonstrar ser mais informativos, confiáveis e custo-efetivos do que esses indicadores clínicos.
Por que o Prognóstico Diferi Tanto Entre Pacientes
A pesquisa em AA deve explicar por que não apenas a extensão e distribuição das lesões, mas também o prognóstico da doença diferem substancialmente entre indivíduos. A chance de recrescimento capilar espontâneo varia de relativamente alta em pacientes não atópicos cujo primeiro episódio ocorreu após a puberdade sem distrofia ungueal ou história familiar, a ruim em pacientes atópicos pré-púberes com história familiar de AA ou outras doenças autoimunes.
Ainda carecemos de explicações satisfatórias para por que certos padrões de lesão (como ofíase) ou envolvimento ungueal são marcadores prognósticos confiáveis, ou por que comorbidades como Síndrome de Down e lúpus eritematoso associam-se com prognóstico negativo. A base molecular da "atopia" permanece pouco compreendida, e pode envolver anormalidades neurofisiológicas como sinalização beta-2 adrenérgica defeituosa encontrada em muitos pacientes com dermatite atópica.
Mastócitos e eosinófilos (células imunológicas associadas a alergias) podem ser importantes para entender por que pacientes atópicos com AA têm pior prognóstico. Pesquisas mostram:
- O número de eosinófilos e mastócitos perifoliculares está significativamente aumentado em muitas amostras de pele lesional de AA
- Essas células imunológicas classicamente associadas à atopia podem ter um papel mais importante na AA do que se imaginava
- Defeitos na sinalização beta-2 adrenérgica em mastócitos e/ou eosinófilos podem contribuir para pior prognóstico em pacientes atópicos com AA
Além dos Linfócitos T CD8+: Outros Atores Imunológicos
Embora muita pesquisa tenha focado nos linfócitos T CD8+, outras células imunológicas merecem atenção. O número e porcentagem de mastócitos perifoliculares degranulados são significativamente maiores na pele lesional de AA comparada à não lesional. Essas células proliferam anormalmente, mostram contatos físicos aumentados com linfócitos T CD8+, e mudam de fenótipos imunoinibitórios para pró-inflamatórios, promotores de autoimunidade.
O papel do microbioma do folículo piloso e sua potencial disbiose (desequilíbrio) na manutenção ou dano ao privilégio imunológico folicular representa uma fronteira essencialmente inexplorada na pesquisa em AA. O potencial efeito terapêutico de transplantes de microbiota fecal e o papel discutido da disbiose intestinal na AA apoiam ainda mais a exploração de fatores microbiológicos.
Outras células imunológicas além dos linfócitos T CD8+ contribuem para a AA:
- Linfócitos T CD4+ impulsionam a gravidade e extensão da doença
- Linfócitos T reguladores podem ter papéis modulatórios importantes
- Linfócitos T de memória residentes podem estar envolvidos na recorrência da AA nas mesmas localizações
- Células NK têm papéis funcionais major na patobiologia da AA
- Linfócitos T gama e/ou delta parecem ter papéis importantes, não antígeno-específicos, no desencadeamento do colapso do privilégio imunológico
O Papel Central do Privilégio Imunológico do Folículo Piloso
Todas as evidências sugerem que o padrão de perda capilar da AA não se desenvolve sem primeiro colapsar o privilégio imunológico fisiológico relativo do folículo piloso. Terapeuticamente, o principal desafio permanece prevenir o colapso do privilégio imunológico (para parar a progressão) e restaurá-lo permanentemente (para permitir recrescimento sem reataque imediato).
Inibidores de JAK provavelmente alcançam isso efetivamente—embora não em todos os pacientes, tipicamente apenas temporariamente, e com potenciais efeitos adversos. A prioridade máxima deve ser desenvolver guardiões do privilégio imunológico universalmente eficazes, bem tolerados e custo-eficientes, e entender como os folículos pilosos produzem tais agentes.
Candidatos terapêuticos promissores incluem FK506 tópico (tacrolimo) em veículos que entregam concentração efetiva do medicamento aos bulbos capilares, e análogos sistêmicos "superpotentes" do hormônio estimulante de melanócitos alfa. A estratégia mais atraente pode ser desenvolver agentes tópicos que regulam positivamente a produção de guardiões endógenos do privilégio imunológico como alfa-MSH, TGFb1/2, IL-10 e VIP (peptídeo intestinal vasoativo).
O que Isso Significa para Futuros Tratamentos
Este novo entendimento sugere que o manejo futuro da AA deve ser personalizado para a via patogênica específica em cada paciente. Isso exigiria biomarcadores diagnósticos que identifiquem as distintas vias subjacentes ao padrão de resposta da AA em pacientes individuais.
Como a AA é profundamente territorial (específica por localização), isso provavelmente exigirá biópsias de pele, com biomarcadores sanguíneos/séricos servindo como parâmetros auxiliares. O objetivo final é dominar a proteção e restauração do privilégio imunológico folicular, o que representaria um grande avanço no tratamento da AA.
Implicações terapêuticas chave incluem:
- AA autoimune pode requerer terapias que restabeleçam tolerância contra autoantígenos específicos
- Formas não autoimunes podem responder a tratamentos que mantenham o privilégio imunológico sem direcionar vias imunológicas específicas
- Cursos curtos de inibidores de Jak podem ser justificados mesmo em pacientes não AAA com perda capilar extensa e resistente à terapia
- Terapia sistêmica de longo prazo pode não ser justificada no subgrupo não AAA devido à recidiva após descontinuação
- O tratamento deve ser personalizado com base na via patogênica específica de cada paciente
Informações da Fonte
Título do Artigo Original: A Patogênese em Evolução da Alopecia Areata: Grandes Questões em Aberto
Autor: Ralf Paus
Publicação: Journal of Investigative Dermatology Symposium Proceedings (2020) 20, S6-S10
DOI: 10.1016/j.jisp.2020.04.002
Este artigo de linguagem acessível é baseado em pesquisa revisada por pares de uma revista líder em dermatologia. O artigo de perspectiva original foi publicado como parte de um suplemento patrocinado pela National Alopecia Areata Foundation após seu Encontro de Cúpula de 2018.