Avanços Recentes no Tratamento do Melanoma: O que os Pacientes Precisam Saber

Sumário

• Introdução: Uma Década de Transformação
• Estadiamento do Melanoma: Maior Precisão
• Características Moleculares do Melanoma
• Tratamento Cirúrgico: Abordagens Menos Invasivas
• Imunoterapia com Inibidores de Checkpoint: Revolucionando o Tratamento
• Terapia Alvo para Mutações BRAF
• Outras Terapias Alvo
• Terapia Adjuvante Após Cirurgia
• Conclusões e Direções Futuras
• Informações da Fonte

Introdução: Uma Década de Transformação

As taxas de melanoma continuam a aumentar globalmente, mas o cenário do tratamento passou por uma transformação notável. Nos últimos 10 anos, a letalidade do melanoma avançado diminuiu significativamente graças a grandes avanços científicos.

Descobertas em pesquisas sobre melanoma proporcionaram uma compreensão mais profunda de como o sistema imunológico pode combater o câncer, estabelecendo a imunoterapia como uma das principais abordagens no tratamento oncológico. Em 2004, nenhuma terapia sistêmica para melanoma havia demonstrado benefício de sobrevida. Hoje, os pacientes contam com pelo menos quatro esquemas de imunoterapia e três de terapia-alvo que aumentam significativamente a sobrevida global e a sobrevida livre de doença.

Este artigo revisa os avanços recentes no tratamento do melanoma, incluindo mudanças no estadiamento, aprimoramentos no tratamento cirúrgico e desenvolvimentos revolucionários na terapia sistêmica para melanoma de alto risco e avançado.

Estadiamento do Melanoma: Maior Precisão

A oitava edição do sistema de estadiamento de melanoma do American Joint Committee on Cancer (AJCC-8) representa um avanço significativo na medicina de precisão. Este sistema baseia-se em dados de mais de 46.000 pacientes tratados com métodos cirúrgicos contemporâneos, incluindo biópsia de linfonodo sentinela.

O sistema mantém as categorias tradicionais tumor-nódulo-metástase (TNM), mas incorpora interações entre elas para determinar os estágios finais com maior precisão. A inclusão do status do linfonodo sentinela melhorou muito as informações prognósticas, permitindo aos médicos distinguir melhor entre doença nodal negativa e positiva.

Características do sítio primário do melanoma, como profundidade de invasão, ulceração (ruptura da pele) e taxa mitótica (velocidade de divisão celular), podem ser usadas para estimar o risco de metástase nodal. Sistemas de estadiamento futuros estão sendo desenvolvidos para não exigir dissecção linfonodal completa, já que a prática atual evita esse procedimento na maioria dos pacientes devido à sua natureza invasiva.

Características Moleculares do Melanoma

A análise molecular tornou-se cada vez mais importante no tratamento do melanoma, embora o sistema AJCC-8 ainda não inclua caracterização molecular. Avaliações retrospectivas de perfis de expressão gênica mostraram potencial para melhorar determinações prognósticas e estimar a probabilidade de linfonodo sentinela positivo.

Assinaturas de expressão gênica podem ajudar médicos a selecionar pacientes para biópsia de linfonodo sentinela ou terapia sistêmica adjuvante, embora mais avaliações prospectivas sejam necessárias para validar essa abordagem. A avaliação molecular também revela que o melanoma tem uma das maiores cargas mutacionais entre tumores sólidos.

Essa alta carga mutacional é hipotetizada como fonte de neoantígenos para respostas imunes do hospedeiro e pode prever resposta à imunoterapia. Embora a maioria das mutações no melanoma sejam "passageiras" e não impulsionem o crescimento canceroso, várias mutações "condutoras" podem ser alvo de medicamentos e revolucionaram o tratamento.

Aproximadamente 50% dos melanomas têm mutações BRAF, que levam à ativação constante de vias de sinalização celular. Essa descoberta tornou o BRAF o principal alvo das terapias-alvo atualmente aprovadas. Outros subtipos genômicos incluem RAS mutado (cerca de 28% dos casos), NF1 mutado (cerca de 14%) e triplo wild type (sem mutações nesses três genes).

O teste BRAF deve ser realizado em pacientes com melanoma estágio III ou IV no momento do diagnóstico para determinar se podem se beneficiar de terapias-alvo.

Tratamento Cirúrgico: Abordagens Menos Invasivas

Mais de 90% dos pacientes com melanoma têm doença localizada ou regional, e o tratamento primário para esses pacientes permanece cirúrgico. As abordagens cirúrgicas atuais são marcadamente menos invasivas e associadas a menor morbidade do que as anteriores, mantendo precisão e eficácia equivalentes ou superiores.

Abordagens históricas eram radicais, envolvendo excisão de margens de 5 centímetros no sítio tumoral primário e remoção profilática eletiva de linfonodos regionais. Questionamentos sobre a necessidade de cirurgia tão extensa levaram a ensaios clínicos randomizados prospectivos examinando procedimentos menos radicais.

Margens de segurança para excisão do tumor primário foram progressivamente reduzidas com base em evidências de ensaios clínicos:

• Para melanomas finos (<2 mm): Margens reduzidas de 2 cm para 1 cm
• Para melanomas de espessura intermediária (1 a 4 mm): Margens de 2 cm estabelecidas como seguras
• Para melanomas mais espessos (>2 mm): Margens de 2 cm demonstradas seguras

O ensaio Melanoma Margins Trial II (MelMarT-II) em andamento compara margens de 1 cm com margens de 2 cm para melanomas estágio T2b ou superior para determinar se maior redução de margens de excisão é segura.

A dissecção linfonodal eletiva (remoção de linfonodos regionais em pacientes sem metástases regionalmente detectáveis) foi substituída pela biópsia de linfonodo sentinela. Essa abordagem envolve remover apenas linfonodos que recebem drenagem linfática direta, evitando dissecção completa na maioria dos pacientes.

Essa mudança reduz morbidade, incluindo linfedema (inchaço por retenção de líquido), e melhora a precisão do estadiamento. Inicialmente, todos os pacientes com metástases em biópsia de linfonodo sentinela eram submetidos à dissecção linfonodal complementar, mas dois grandes ensaios mostraram a segurança da observação nodal em seu lugar.

A prática atual envolve excisões amplas com margens de 1 ou 2 cm dependendo da espessura tumoral, com mapeamento linfático e biópsia de linfonodo sentinela. A maioria dos pacientes com metástases em linfonodo sentinela pode optar por observação nodal com ultrassonografias regulares em vez de dissecção nodal complementar.

Essa mudança de prática não aumentou o risco de recorrência local ou regional não controlada e reduziu substancialmente o número de pacientes submetidos à cirurgia extensa. Melhorias futuras podem envolver melhores modelos preditivos incorporando variáveis clínicas e marcadores moleculares para selecionar pacientes que necessitam de biópsia de linfonodo sentinela.

Imunoterapia com Inibidores de Checkpoint: Revolucionando o Tratamento

Os avanços paradigmáticos na imunoterapia do câncer envolvem receptores inibitórios ou checkpoints, incluindo antígeno 4 de linfócito T citotóxico (CTLA-4) e proteína 1 de morte programada (PD-1). Os pesquisadores pioneiros desse trabalho, Dr. Allison e Dr. Honjo, receberam o Prêmio Nobel por suas conquistas.

A tradução de seus insights da ciência básica mudou o padrão de cuidado para melanoma e muitos tumores sólidos. O CTLA-4 atua como regulador negativo da ativação de células T em tecidos linfoides, enquanto a via PD-1 promove tolerização de células T e é marcador de exaustão de células T em tecidos cronicamente inflamados, incluindo tumores.

O desfecho para pacientes com melanoma avançado foi transformado com terapia combinada com anticorpos checkpoint. Ipilimumabe combinado com nivolumabe foi associado a taxa de resposta de 53% e é agora o padrão de cuidado para imunoterapia na maioria dos pacientes com melanoma avançado.

Em apenas três anos, a terapia para melanoma avançado mudou dramaticamente:

• De monoterapia com ipilimumabe com taxa de resposta de 10% e benefício de sobrevida incremental
• Para terapia combinada checkpoint com taxa de resposta superior a 50% e benefício de sobrevida significativo
• Aproximadamente 10% dos pacientes não requerem terapia adicional para melanoma após tratamento

A imunoterapia checkpoint pode induzir regressão do melanoma em qualquer órgão, incluindo cérebro. A combinação de ipilimumabe e nivolumabe induziu resposta intracraniana (regressão completa ou parcial ou metástases cerebrais estáveis por pelo menos 6 meses) em 57% dos pacientes com metástases cerebrais medindo até 3 cm.

A resposta objetiva em outros sítios viscerais foi de 56%. Efeitos colaterais imunomediados aumentam com combinações checkpoint, mas podem ser manejados com atrasos de dose, esteroides (glicocorticoides) e anticorpos anti-fator de necrose tumoral.

Embora o bloqueio checkpoint melhore a sobrevida na maioria dos pacientes, apenas uma minoria experimenta remissão completa ou cura. Mecanismos de resistência podem desenvolver-se através de mutações na via de sinalização de citocina JAK1/2 ou diminuição da expressão de beta-2 microglobulina, que reduzem o reconhecimento imunológico de células cancerosas.

O notável sucesso da terapia combinada checkpoint transformou o tratamento do melanoma, mas questões permanecem sobre a melhor sequência de imunoterapia e terapia-alvo em pacientes com melanoma BRAF mutado.

Terapia Alvo para Mutações BRAF

Em 2011, vemurafenibe tornou-se a primeira terapia-alvo BRAF aprovada pela FDA para tratamento de melanoma, com base em taxa de resposta de 48% e redução de 63% no risco de morte comparado à quimioterapia com dacarbazina.

Embora a resposta inicial ao vemurafenibe fosse rápida e clinicamente significativa, a sobrevida livre de progressão foi de apenas 5,3 meses devido ao rápido desenvolvimento de resistência. A inibição combinada BRAF e MEK aborda esse mecanismo de resistência e é agora o padrão de cuidado para terapia-alvo em pacientes com melanoma.

Combinações de tratamento mostram desfechos significativamente melhorados:

• Dabrafenibe e trametinibe
• Vemurafenibe e cobimetinibe
• Encorafenibe e binimetinibe

Essas combinações estão associadas com sobrevida livre de progressão e sobrevida global prolongadas comparadas à monoterapia com inibidor BRAF, com taxas de resposta excedendo 60% e taxas de resposta completa de 10-18%.

Pesquisas recentes mostram que combinar atezolizumabe (imunoterapia anti-PD-L1) com vemurafenibe e cobimetinibe melhora a sobrevida livre de progressão comparada à terapia-alvo combinada isoladamente. A terapia-alvo BRAF mais MEK pode alcançar controle de doença que dura anos, embora resistência adquirida permaneça uma limitação.

Na prática comunitária, a terapia-alvo é usualmente oferecida como tratamento de primeira linha para pacientes sintomáticos com alta carga tumoral, já que a resposta pode ser mais rápida que com imunoterapia. A maioria dos pacientes com melanoma avançado BRAF mutado recebe tanto terapia-alvo quanto imunoterapia.

Outras Terapias Alvo

Mutações do gene KIT são tipicamente encontradas em subtipos específicos de melanoma:

• Melanomas mucosos: frequência de 39%
• Melanomas acrais (em palmas, solas, leitos ungueais): frequência de 36%
• Pele cronicamente danificada pelo sol: frequência de 28%

Essas mutações ativam vias de sinalização intracelular. Inibidores de tirosina quinase como imatinibe têm atividade em melanomas KIT mutados, com taxa de resposta de 53% e sobrevida livre de progressão de 3,9 meses. Entretanto, imatinibe não funciona contra melanomas com amplificação KIT.

A imunoterapia com inibidor de checkpoint anti-PD-1 apresenta atividade no melanoma mucosal, com taxa de resposta de 20%. Quando combinada com a imunoterapia anti-CTLA-4, a taxa de resposta aumenta para 37%, com sobrevida livre de progressão mediana de 6 meses.

Outras mutações driver podem originar medicamentos-alvo para subgrupos específicos de pacientes com melanoma no futuro, ampliando as opções de tratamento para aqueles com perfis mutacionais menos comuns.

Terapia Adjuvante Após Cirurgia

Terapia adjuvante refere-se ao tratamento adicional administrado após a cirurgia primária para reduzir o risco de recorrência do câncer. Várias opções demonstraram benefícios significativos para pacientes com melanoma de alto risco.

O bloqueio de PD-1 com nivolumabe ou pembrolizumabe tornou-se um tratamento adjuvante padrão para melanoma estágio III ressecado. O estudo CheckMate 238 demonstrou sobrevida livre de recorrência significativamente maior com nivolumabe em comparação com ipilimumabe.

Similarmente, o estudo KEYNOTE-054 mostrou que o pembrolizumabe prolongou significativamente a sobrevida livre de recorrência comparado ao placebo em pacientes com melanoma estágio III ressecado. Aos 3,5 anos, a taxa de sobrevida livre de recorrência foi de 59,8% no grupo pembrolizumabe versus 41,4% no grupo placebo.

Para pacientes com melanoma com mutação BRAF, o estudo COMBI-AD avaliou dabrafenibe mais trametinibe adjuvantes em pacientes com melanoma estágio III ressecado. O estudo demonstrou probabilidade 53% menor de recorrência e risco 43% menor de óbito com a terapia combinada em comparação ao placebo.

O acompanhamento de cinco anos mostrou que 52% dos pacientes permaneceram livres de recorrência no grupo da terapia combinada, comparado a 36% no grupo placebo. A inibição combinada de BRAF e MEK é agora uma opção de tratamento adjuvante padrão para melanomas estágio III com mutação BRAF.

Tanto o bloqueio de PD-1 quanto a inibição combinada de BRAF e MEK apresentam benefícios claros em melanomas estágio IIIB, IIIC e estágio IV ressecados. Embora não existam comparações diretas entre essas duas abordagens, ambas representam avanços significativos na prevenção da recorrência do melanoma.

Conclusões e Direções Futuras

O cenário do tratamento do melanoma passou por uma revolução na última década, evoluindo de uma época em que nenhuma terapia sistêmica proporcionava benefícios de sobrevida para a existência de múltiplas opções eficazes. A integração da imunoterapia e terapia-alvo transformou os desfechos para pacientes com doença avançada.

As abordagens cirúrgicas tornaram-se menos invasivas mantendo a efetividade, e os sistemas de estadiamento melhoraram em precisão. O desenvolvimento da imunoterapia com inibidores de checkpoint e das terapias direcionadas a BRAF trouxe nova esperança para pacientes que anteriormente tinham opções limitadas.

Apesar desses avanços, desafios permanecem. A probabilidade de cura para melanoma avançado, embora melhorada, permanece baixa para muitos pacientes. Pesquisadores continuam trabalhando para compreender os mecanismos de resistência e desenvolver estratégias para superá-los.

Direções futuras incluem otimizar sequências de tratamento, desenvolver melhores biomarcadores para prever resposta ao tratamento e efeitos colaterais, e expandir tratamentos eficazes para subtipos de melanoma que se mostraram menos responsivos às terapias atuais, como melanomas mucosal e uveal.

O progresso no tratamento do melanoma serve como modelo para o desenvolvimento da terapia oncológica em geral, demonstrando como insights da ciência básica podem ser traduzidos para a prática clínica para melhorar dramaticamente os desfechos dos pacientes.

Informações da Fonte

Título do Artigo Original: Avanços Recentes no Tratamento do Melanoma

Autores: Brendan D. Curti, M.D., e Mark B. Faries, M.D.

Publicação: The New England Journal of Medicine, 10 de junho de 2021

DOI: 10.1056/NEJMra2034861

Este artigo em linguagem acessível baseia-se em pesquisa revisada por pares do The New England Journal of Medicine e preserva todos os achados significativos, pontos de dados e implicações clínicas da publicação científica original.