Criopreservação de Tecido Ovariano: Uma Opção de Preservação da Fertilidade para Pacientes Jovens com Câncer

Sumário

• Introdução: Por Que Isso é Importante para Pacientes Jovens
• Como o Tratamento do Câncer Afeta a Fertilidade
• O Que é Criopreservação de Tecido Ovariano?
• Quem se Qualifica para a Criopreservação de Tecido Ovariano?
• Critérios Específicos para Seleção de Pacientes
• Técnicas de Congelamento: Congelamento Lento vs. Vitrificação
• Métodos de Transplante: Ortotópico vs. Heterotópico
• Riscos Importantes e Considerações de Segurança
• Conclusão e Pontos Principais
• Informações da Fonte

Introdução: Por Que Isso é Importante para Pacientes Jovens

O câncer na infância e adolescência continua sendo uma preocupação significativa de saúde, afetando uma parcela substancial dessa faixa etária. Embora os tratamentos modernos tenham melhorado drasticamente as taxas de sobrevida—chegando a até 90% para certos tipos de câncer—esses avanços têm um custo: efeitos danosos na saúde reprodutiva.

Estima-se que 1 em cada 530 adultos entre 20 e 39 anos tenha sobrevivido ao câncer na infância. À medida que as taxas de sobrevida aumentaram, especialmente na América do Norte e Europa Ocidental, a população de sobreviventes de câncer infantil cresceu substancialmente. Isso torna a preservação da fertilidade uma consideração cada vez mais importante para pacientes jovens e suas famílias.

Os tratamentos oncológicos, incluindo quimioterapia e radioterapia, frequentemente têm efeitos gonadotóxicos que podem levar à falência ovariana e infertilidade. A diminuição resultante na produção hormonal também pode aumentar os riscos de hipertensão, doença cardiovascular, osteoporose e sintomas menopausais, impactando significativamente a qualidade de vida.

Como o Tratamento do Câncer Afeta a Fertilidade

Os ovários são particularmente vulneráveis aos agentes quimioterápicos citotóxicos, que agem progressivamente e com efeitos irreversíveis. Essas medicações causam apoptose (morte celular programada) dos folículos primordiais enquanto diminuem simultaneamente os níveis do hormônio antimülleriano. Esse processo ativa os folículos remanescentes intactos, levando finalmente ao esgotamento do conteúdo ovariano.

Os efeitos finais na capacidade reprodutiva dependem de vários fatores:

• Dosagem da medicação e duração da quimioterapia
• Tipo específico da medicação
• Idade da paciente durante o tratamento

As medicações quimioterápicas são classificadas em três categorias de risco com base em sua toxicidade ovariana:

Medicações de Alto Risco: Ciclofosfamida, Ifosfamida, Clorambucila, Melfalano, Busulfano, Mostarda nitrogenada, Procarbazina, Nitrosoureias

Medicações de Risco Intermediário: Cisplatina, Carboplatina, Adriamicina, Doxorrubicina, Actinomicina D

Medicações de Baixo Risco: Metotrexato, 5-Fluorouracil, Vincristina, Vimblastina, Bleomicina, Mercaptopurina

A radioterapia tem efeitos particularmente devastadores sobre os folículos primordiais, levando à falência ovariana precoce, diminuição da produção hormonal e anormalidades uterinas. Quando a pelve ou o abdome estão dentro dos limites de irradiação, o dano folicular pode ocorrer quando a dose de radiação atinge ≥10Gy em meninas pós-púberes e ≥15Gy em meninas pré-púberes.

De acordo com as diretrizes do Children's Oncology Group, doses cumulativas mais altas de agentes alquilantes ou combinações de alquilantes, especialmente quando combinadas com radiação no abdome/pelve ou cérebro/crânio, aumentam significativamente o risco de deficiências hormonais ovarianas e infertilidade.

O Que é Criopreservação de Tecido Ovariano?

A criopreservação de tecido ovariano (CTO) envolve a remoção cirúrgica de fragmentos de tecido ovariano ou de todo o córtex ovariano antes do início dos tratamentos oncológicos. Este método oferece várias vantagens distintas, especialmente para pacientes pré-púberes.

Diferentemente de outros métodos de preservação da fertilidade, a CTO não requer estimulação ovariana, permitindo a administração imediata do tratamento antineoplásico. Isso evita riscos potenciais de estimular cânceres sensíveis ao estrogênio e representa a única opção viável para meninas pré-púberes com câncer.

O procedimento preserva folículos primordiais no córtex ovariano, que demonstram melhor resistência à criolesão em comparação com oócitos maduros. Este método também captura um número maior de folículos primordiais, aumentando as possibilidades de fertilidade ao longo da vida do enxerto e reduzindo a necessidade de múltiplas tentativas de fertilização in vitro (FIV).

A linha do tempo histórica da CTO é notável. O conceito foi descrito pela primeira vez em ratos em 1954, mas o primeiro transplante ovariano humano com tecido previamente preservado só foi realizado em 1999 pelo Dr. Kutluk Oktay. O primeiro nascimento humano vivo a partir de tecido ovariano criopreservado usando técnica de congelamento lento foi relatado em 2004 por Donnez et al.

Até 2018, 360 autotransplantes foram realizados com gestações bem-sucedidas atingindo 30%. Mais de 130 nascidos vivos após criopreservação de tecido ovariano e autotransplante foram relatados, com números superando 200 até 2020. A literatura recente mostra taxas de gestação e nascidos vivos atingindo 50% e 41%, respectivamente, em uma série de 60 mulheres em três centros clínicos.

Quem se Qualifica para a Criopreservação de Tecido Ovariano?

A CTO é essencialmente a única opção de preservação da fertilidade para meninas antes da puberdade e adolescentes que serão submetidas a tratamento oncológico gonadotóxico. As indicações expandiram-se significativamente desde os primeiros casos relatados em 2007, envolvendo apenas meninas com câncer.

As indicações mais comuns incluem:

• Tratamento com agentes alquilantes
• Condicionamento pré-aloenxerto e autólogo de células-tronco hematopoéticas
• Radioterapia focalizada no ovário
• Gonadectomia
• Neoplasias hematológicas (leucemia, síndromes mielodisplásicas)
• Linfomas
• Tumores ósseos
• Neoplasias neurológicas (neuroblastoma, câncer do sistema nervoso central)
• Sarcomas
• Síndrome de Turner
• Hemoglobinopatias benignas

A frequência relativa de neoplasias malignas como indicação para criopreservação varia de 67% a 95%. Para doenças não malignas, a síndrome de Turner e as hemoglobinopatias benignas são as indicações mais comuns.

Embora ainda não coberta por diretrizes gerais, a CTO pode beneficiar meninas jovens com doenças metabólicas que causam degeneração ovariana, como galactosemia. Essas pacientes mantêm folículos saudáveis em idade precoce, mas requerem avaliação adicional das taxas de fertilidade a partir do tecido preservado, tornando esta abordagem experimental para este grupo de pacientes.

Critérios Específicos para Seleção de Pacientes

Embora a CTO ofereça vantagens significativas, critérios específicos de adequação devem ser considerados antes de recomendar este procedimento. O risco de insuficiência ovariana prematura deve exceder 50%, estimado com base na quantidade e qualidade remanescente do tecido ovariano mais o tipo de terapia antineoplásica planejada.

Embora a literatura sugira 15 anos como um limite etário adequado para CTO antes do tratamento antineoplásico, alguns estudos mostram que a exposição à terapia antes da criopreservação não necessariamente prejudica os resultados finais, mesmo em casos como leucemia aguda onde o tratamento imediato é necessário.

A radioterapia pélvica requer consideração especial. O sistema reprodutivo é altamente sensível à radiação direta >25Gy durante a infância, frequentemente levando à infertilidade. Nascidos vivos após radioterapia pélvica são altamente improváveis devido aos efeitos da irradiação local e potencial rejeição do tecido transplantado pelo desenvolvimento de tecido fibroso induzido por radiação.

A idade da paciente no transplante é crucial, com a idade sendo inversamente associada aos resultados bem-sucedidos. Trinta e cinco anos é geralmente considerado o limite superior para técnicas de criopreservação devido à redução da quantidade de folículos primordiais com o envelhecimento das mulheres.

Critérios adicionais de adequação incluem:

• Sobrevida esperada superior a 5 anos
• Ausência de metástases
• Nenhuma contraindicação para cirurgia

Técnicas de Congelamento: Congelamento Lento vs. Vitrificação

A CTO envolve a remoção cirúrgica de fragmentos de tecido ovariano ou de todo o córtex ovariano. A quantidade de tecido removido relaciona-se ao tamanho do ovário e ao risco de insuficiência ovariana prematura. Embora a remoção de ambos os ovários seja uma opção, biópsias ovarianas frequentemente são suficientes para retenção da fertilidade.

Três técnicas principais são usadas para criopreservação de tecido ovariano:

Vitrificação: Relatada pela primeira vez em 1985, esta técnica solidifica células em uma forma vítrea sem cristalização de gelo usando altas concentrações de agentes crioprotetores e taxas de resfriamento rápido atingindo 5000°C/min. Embora eficaz, requer concentrações mais altas de crioprotetor aumentando o risco de toxicidade celular.

Congelamento Ultra-Rápido: Esta técnica envolve exposição direta de recipientes de amostra ao nitrogênio líquido usando quantidades menores de crioprotetor que a vitrificação. É principalmente usada para congelamento de oócitos e embriões em vez de preservação de tecido ovariano.

Técnica de Congelamento Lento: Introduzida em 1966, este método usa freezers programáveis com taxas de resfriamento controladas de 1,5°C/min e concentrações mais baixas de crioprotetor comparadas à vitrificação. O procedimento requer muitas horas, mas representa o método mais comumente usado e bem-sucedido para CTO.

O congelamento lento permanece a técnica preferida mundialmente para preservação bem-sucedida de folículos ovarianos e nascidos vivos após transplante. Até os dados atuais, 131 gestações e 75 nascidos vivos são relatados após congelamento lento e transplante, comparados a apenas 4 nascimentos seguindo técnicas de vitrificação. O congelamento lento também restaura com sucesso a função endócrina dentro de 1-20 meses após o transplante (tempo médio: 3-5 meses).

Métodos de Transplante: Ortotópico vs. Heterotópico

O reimplante de tecido ovariano pode ser alcançado através de dois métodos primários, cada um com vantagens e considerações distintas.

Transplante Ortotópico: Envolve implantar tecido ovariano dentro da cavidade peritoneal no ovário remanescente, fossa ovariana ou ligamento peritoneal largo. A vantagem significativa é a possibilidade de gestação espontânea levando a nascidos vivos. A recuperação da função endócrina ocorre em mais de 95% dos casos, começando 2-9 meses após o enxerto e mantendo funcionalidade por até 7 anos.

As taxas de nascidos vivos atingem até 41,6% com esta técnica. No entanto, como procedimento cirúrgico, as taxas de complicação variam de 2 a 7,1 por 1000 casos. Atualmente, o transplante ortotópico permanece o método de escolha quando o nascimento vivo é o objetivo primário.

Transplante Heterotópico: Este método implanta tecido ovariano em locais fora da cavidade peritoneal, como a parede abdominal subcutânea, abaixo do peritônio, músculo reto ou antebraço. As vantagens incluem simplicidade, custo-efetividade, procedimento menos invasivo e viabilidade quando aderências pélvicas impedem o transplante ortotópico.

A principal limitação é que a gestação espontânea não é possível, e embora a FIV permaneça uma opção, a experiência é muito limitada. O transplante heterotópico é preferido quando a recuperação da função endócrina natural é o objetivo primário do tratamento.

O transplante heterotópico de tecido ovariano criopreservado (OTC) foi descrito com sucesso, resultando na recuperação da função endócrina e na puberdade quando o tecido foi criopreservado aos 10 anos de idade. Embora a experiência ainda seja limitada, as taxas de funcionalidade ovariana, gravidez bem-sucedida e nascidos vivos parecem próximas às taxas documentadas em pacientes adultas.

Riscos Importantes e Considerações de Segurança

Como qualquer procedimento médico invasivo, a criopreservação de tecido ovariano apresenta riscos específicos e possíveis complicações que pacientes e familiares devem compreender.

O risco mais significativo é a possível reimplantação de células malignas juntamente com o tecido ovariano. Esse risco é particularmente relevante, pois a maioria das pacientes realiza a criopreservação antes de iniciar o tratamento oncológico. Os níveis de risco variam consideravelmente conforme o tipo de câncer e o envolvimento ovariano.

Neoplasias de Baixo Risco (<0,2% de risco): Câncer de mama em estágio inicial (Estágio I-III), carcinoma de células escamosas do colo do útero, linfoma de Hodgkin e tumor de Wilms.

Neoplasias de Risco Moderado (0,2-11% de risco): Câncer de mama Estágio IV, sarcoma de Ewing, adenocarcinoma cervical e linfoma não Hodgkin.

Neoplasias de Alto Risco (>11% de risco): Leucemia, neuroblastoma e linfoma de Burkitt. Pacientes com leucemia aguda apresentam preocupação particular, uma vez que células malignas podem ser rastreadas no sangue, aumentando o risco de reimplantação durante o enxerto.

Pacientes consideradas de alto risco para reimplantação de células malignas geralmente não devem ser submetidas à OTC e ao subsequente transplante. Alternativamente, o tecido ovariano pode ser ressecado após múltiplos ciclos de quimioterapia para reduzir a presença de células malignas nos ovários.

Embora quatro nascidos vivos tenham sido descritos em pacientes com tecido ovariano coletado após quimioterapia para leucemia, existe o risco de a quimioterapia danificar o tecido ovariano, o que pode afetar negativamente a qualidade e a longevidade do enxerto. A análise histológica minuciosa do tecido ovariano antes da criopreservação e antes da reimplantação é essencial para evitar transplantar células cancerígenas.

Os métodos atuais de detecção incluem análises histológicas, testes imuno-histoquímicos para marcadores específicos da doença, hibridização in situ por fluorescência e métodos moleculares. No entanto, mesmo com pacientes teoricamente em remissão total, o risco—embora baixo—não pode ser completamente eliminado.

Conclusão e Pontos Principais

A criopreservação de tecido ovariano representa um avanço significativo na preservação da fertilidade de jovens pacientes oncológicas, particularmente meninas pré-púberes que não podem ser submetidas a métodos convencionais de congelamento de óvulos. O procedimento oferece vantagens distintas, incluindo a não necessidade de estimulação ovariana, a preservação de numerosos folículos primordiais e o potencial de restauração tanto da fertilidade quanto da função endócrina.

Com mais de 200 nascidos vivos bem-sucedidos relatados mundialmente e taxas de gravidez atingindo 50% em alguns estudos, a OTC mostrou-se clinicamente eficaz. A Sociedade Americana de Medicina Reprodutiva reconheceu este método como seguro e clinicamente aceito desde 2019.

A seleção de pacientes permanece crucial, com considerações incluindo tipo de câncer, tratamentos planejados, idade e fatores de risco específicos. Embora a reimplantação de células malignas represente a preocupação mais significativa, a triagem cuidadosa e os avanços nos métodos de detecção continuam a melhorar os perfis de segurança.

À medida que as taxas de sobrevida do câncer continuam a melhorar para pacientes pediátricos e adolescentes, opções de preservação da fertilidade como a criopreservação de tecido ovariano desempenharão um papel cada vez mais importante no cuidado oncológico abrangente e na qualidade de vida dos sobreviventes.

Informações da Fonte

Título do Artigo Original: Criopreservação de Tecido Ovariano em Crianças e Adolescentes

Autores: Angeliki Arapaki, Panagiotis Christopoulos, Emmanouil Kalampokas, Olga Triantafyllidou, Alkis Matsas, Nikolaos F. Vlahos

Publicação: Children 2022, 9(8), 1256

Afiliação: Segundo Departamento de Obstetrícia e Ginecologia, Hospital "Aretaieion", Faculdade de Medicina, Universidade Nacional e Kapodistríaca de Atenas, Grécia

Este artigo de linguagem acessível é baseado em pesquisa revisada por pares e mantém todas as descobertas significativas, pontos de dados e recomendações clínicas da publicação científica original.