Ofatumumabe para Esclerose Múltipla: Um Guia Abrangente para Pacientes sobre o Tratamento Mensal de Autoadministração por Injeção Subcutânea

Sumário

• Introdução à Esclerose Múltipla e Ofatumumabe
• O Papel das Células B e Células T na EM
• Como os Anticorpos Anti-CD20 Atuam contra a EM
• Mecanismo de Ação Único do Ofatumumabe
• Esquema Posológico de 20 mg por Via Subcutânea
• Farmacocinética e Farmacodinâmica
• Resultados de Ensaios Clínicos e Eficácia
• Perfil de Segurança e Tolerabilidade
• O que Isso Significa para os Pacientes
• Limitações dos Estudos
• Recomendações para Pacientes
• Informações da Fonte

Introdução à Esclerose Múltipla e Ofatumumabe

A esclerose múltipla (EM) é uma doença autoimune em que o sistema imunológico ataca a bainha protetora das fibras nervosas no sistema nervoso central, prejudicando a comunicação entre o cérebro e o resto do corpo. Cerca de 2,8 milhões de pessoas em todo o mundo convivem com a EM, sendo aproximadamente 309 casos por 100.000 habitantes apenas nos Estados Unidos.

A forma mais comum é a EM remitente-recorrente (EMRR), que afeta 85% dos pacientes no momento do diagnóstico. As opções de tratamento evoluíram significativamente, e o ofatumumabe representa um grande avanço como o primeiro anticorpo monoclonal anti-CD20 totalmente humano aprovado para o tratamento da EM.

O ofatumumabe se destaca por ser autoadministrado como injeção subcutânea mensal, dispensando infusões intravenosas em unidades de saúde. Sua estrutura de anticorpo humano reduz a probabilidade de o organismo desenvolver anticorpos contra o medicamento, em comparação com tratamentos anteriores, como o rituximabe.

O Papel das Células B e Células T na EM

Por décadas, acreditou-se que a EM era uma doença mediada principalmente por células T, mas estudos recentes mostram que as células B também têm um papel fundamental. Elas contribuem para a EM por meio de diversos mecanismos: apresentação de antígenos às células T, produção de substâncias inflamatórias que danificam os neurônios e formação de estruturas linfoides anormais nas membranas que protegem o cérebro.

Essas atividades das células B contribuem tanto para as recaídas quanto para a progressão gradual da incapacidade. O CD20, uma proteína presente na superfície das células B durante a maior parte de seu ciclo de vida, tornou-se um alvo terapêutico importante. Embora esteja principalmente nas células B, um pequeno grupo de células T também expressa CD20, e essas células T específicas apresentam maior atividade inflamatória em pacientes com EM.

Como os Anticorpos Anti-CD20 Atuam contra a EM

Os anticorpos anti-CD20 têm como alvo seletivo as células B de memória, poupando as células plasmáticas (que não expressam CD20). Esses tratamentos reduzem rapidamente as células B CD20+ circulantes, mas têm efeito limitado sobre as células B presentes em linfonodos e no baço.

Em pacientes com EM, as células B periféricas exibem respostas pró-inflamatórias anormais, incluindo secreção excessiva de:

• Linfotoxina-α
• TNF-alfa (fator de necrose tumoral alfa)
• IL-6 (interleucina-6)
• GM-CSF (fator estimulador de colônias de granulócitos e macrófagos)

Ao reduzir as células B, esses tratamentos diminuem significativamente a atividade inflamatória tanto nas células T CD4+ quanto nas CD8+, proporcionando um controle robusto das recaídas clínicas e da atividade da doença observada em exames de ressonância magnética.

Mecanismo de Ação Único do Ofatumumabe

O ofatumumabe é um anticorpo monoclonal IgG1 totalmente humano, com peso molecular de aproximadamente 146 kDa. Ele se liga a uma região diferente da proteína CD20 em comparação com o rituximabe, direcionando-se especificamente aos resíduos de aminoácidos 74-80 e 145-161 nas alças extracelulares.

Essa posição de ligação única, próxima à membrana celular, potencializa a citotoxicidade dependente de complemento (CDC), principal mecanismo de ação do ofatumumabe. Em testes laboratoriais, o ofatumumabe promoveu 77,1% de lise de células B dependente de complemento, contra apenas 7,1% do ocrelizumabe após 2 horas de exposição.

O ofatumumabe também apresenta atividade de citotoxicidade celular dependente de anticorpo (ADCC) cerca de duas vezes maior que a do rituximabe. Ele se liga com mais afinidade às células B e se dissocia mais lentamente, resultando em uma destruição mais eficiente dessas células e em melhor supressão da atividade inflamatória.

Esquema Posológico de 20 mg por Via Subcutânea

O ofatumumabe é administrado por injeção subcutânea seguindo um esquema específico: 20 mg semanalmente nas três primeiras doses, seguidos de 20 mg mensais a partir da quarta semana. Essa via de administração permite que o medicamento seja absorvido pelo sistema linfático, potencialmente melhorando o direcionamento às células B nessa rede circulatória.

Estudos comparativos mostraram que o ofatumumabe subcutâneo tem potência 20 vezes maior para reduzir células B circulantes em relação ao ocrelizumabe intravenoso, com efeitos comparáveis sobre células B não circulantes. Pesquisas confirmaram que as doses mensais de 20 mg e 40 mg por via subcutânea alcançam depleção rápida e quase completa de células B, enquanto doses menores (1, 2, 5 ou 10 mg) não produziram resultados equivalentes.

Farmacocinética e Farmacodinâmica

O ofatumumabe tem meia-vida em estado estacionário de aproximadamente 16 dias. Uma dose subcutânea de 20 mg a cada 4 semanas resulta em uma concentração plasmática máxima média de 1,43 mcg/mL. O medicamento se distribui por um volume de cerca de 5,42 litros no organismo.

Os efeitos farmacodinâmicos são expressivos: na maioria dos pacientes, as contagens de células B caíram abaixo de 10 células/μL no 14º dia, com mais de 95% mantendo essa redução durante o tratamento. Nos ensaios de Fase III, 94% dos pacientes atingiram contagens inferiores a 10 células/μL na quarta semana.

Após a interrupção do tratamento, o tempo mediano para as células B retornarem aos níveis normais (40 células/μL) foi de aproximadamente 24,6 semanas, com variação modelada entre 23 e 40 semanas. É importante destacar que a eficácia da depleção de células B pelo ofatumumabe não varia conforme o peso, a idade ou a contagem inicial de células B do paciente.

Resultados de Ensaios Clínicos e Eficácia

O ofatumumabe demonstrou alta eficácia em múltiplos ensaios clínicos envolvendo milhares de pacientes. O estudo MIRROR de Fase 2 mostrou redução de 65% em novas lesões cerebrais com realce por gadolínio em todos os grupos que usaram ofatumumabe, em comparação com placebo. Análises posteriores revelaram reduções ainda maiores, entre 71% e 92%.

Os grandes ensaios de Fase 3 ASCLEPIOS I e II compararam ofatumumabe com teriflunomida, um tratamento padrão para EM. Os resultados indicaram:

• ASCLEPIOS I: Taxa anualizada de recaída de 0,11 com ofatumumabe vs. 0,22 com teriflunomida
• ASCLEPIOS II: Taxa anualizada de recaída de 0,10 com ofatumumabe vs. 0,25 com teriflunomida
• Redução de 34% na piora confirmada da incapacidade em 3 meses e de 32% em 6 meses

O ensaio APOLITOS demonstrou redução de 93,6% nas lesões T1 com realce por gadolínio em relação ao placebo, com resultados consistentes em diferentes regiões. Pacientes que trocaram do placebo para o ofatumumabe viram sua taxa anualizada de recaída cair de 0,684 para 0,083.

O estudo de extensão de longo prazo ALITHIOS acompanhou pacientes por até 6 anos, mostrando:

• 44% menos recaídas
• Reduções de 96,4% e 82,7% em lesões de ressonância magnética (T1 Gd+ e T2 novas/ampliadas)
• 24,5% e 21,6% menos eventos de piora confirmada da incapacidade

Perfil de Segurança e Tolerabilidade

O ofatumumabe apresenta um perfil de segurança gerenciável, com eventos adversos consistindo principalmente em infecções e reações no local da injeção. Nos ensaios clínicos, reações relacionadas à injeção ocorreram em 20,2% dos pacientes em ofatumumabe, contra 15,0% no grupo da teriflunomida.

A maioria dos eventos adversos foi de intensidade leve a moderada. Eventos adversos graves foram comparáveis entre os grupos, e nenhum óbito foi atribuído ao tratamento com ofatumumabe em todo o programa de ensaios. O medicamento não aumentou o risco de infecções oportunistas ou neoplasias malignas em comparação com outros tratamentos para EM.

A estrutura humana do ofatumumabe contribui para menor imunogenicidade, reduzindo a probabilidade de os pacientes desenvolverem anticorpos contra o tratamento – o que, em outras medicações biológicas, pode comprometer a eficácia.

O que Isso Significa para os Pacientes

O ofatumumabe representa um avanço significativo no tratamento da EM, oferecendo uma terapia altamente eficaz que pode ser autoadministrada em casa. A injeção subcutânea mensal proporciona eficácia comparável ou superior às alternativas intravenosas, com maior conveniência e flexibilidade.

A depleção quase completa de células B alcançada com a dose mensal de 20 mg resulta em um controle robusto da atividade da doença, com reduções superiores a 50% nas taxas de recaída, mais de 90% na formação de lesões visíveis na ressonância magnética e atraso significativo na progressão da incapacidade.

Para pacientes que apresentaram reações a infusões de outros medicamentos, a estrutura de anticorpo humano do ofatumumabe pode oferecer melhor tolerabilidade. A farmacocinética previsível garante que a eficácia não varie com o peso do paciente, simplificando a dosagem em diferentes populações.

Limitações dos Estudos

Embora os dados clínicos sobre o ofatumumabe sejam robustos, é importante considerar algumas limitações. A maioria dos ensaios comparou o medicamento com a teriflunomida, e não com outras terapias de alta eficácia dirigidas a células B, o que dificulta comparações diretas com outros tratamentos anti-CD20.

Dados de segurança além de 6 anos ainda estão sendo coletados, embora o estudo de extensão ALITHIOS em andamento continue gerando informações valiosas. Como em todos os tratamentos para EM, as respostas individuais podem variar, e alguns pacientes podem não alcançar o mesmo nível de depleção de células B ou benefício clínico.

Os estudos incluíram principalmente pacientes com formas recorrentes de EM, portanto, os dados para formas progressivas sem atividade de recaída são mais limitados. Além disso, embora a autoadministração seja conveniente, ela exige treinamento adequado e familiaridade com técnicas de injeção.

Recomendações para Pacientes

Se você está considerando o ofatumumabe para tratar sua EM, discuta os seguintes pontos com seu neurologista:

1. Avalie os objetivos do tratamento: O ofatumumabe pode ser especialmente indicado se você busca alta eficácia com a conveniência de uma autoadministração mensal.
2. Revise seu calendário vacinal: Como o ofatumumabe reduz as células B, é importante estar com as vacinas em dia antes de iniciar o tratamento.
3. Entenda a necessidade de monitoramento: Serão necessários exames de sangue regulares para acompanhar os níveis de células B e a saúde geral.
4. Aprenda a técnica de injeção correta: O treinamento será fornecido, mas é essencial que você se sinta confiante para realizar a autoadministração.
5. Discuta as precauções contra infecções: Embora o risco de infecção seja controlável, é importante conhecer os sinais de alerta.
6. Verifique a cobertura do plano de saúde: Confirme se o medicamento está coberto e entenda os possíveis custos adicionais.

O ofatumumabe mostrou resultados particularmente promissores em pacientes que não obtiveram resposta adequada a outras terapias ou que preferem a conveniência do tratamento domiciliar em vez de visitas regulares a centros de infusão.

Informações da Fonte

Título Original do Artigo: Perfil do Ofatumumabe no Tratamento da Esclerose Múltipla: Concepção, Desenvolvimento e Posicionamento na Terapêutica

Autores: Zeinab Awada, Natasha Hameed, Asaff Harel

Afiliação: Centro de Esclerose Múltipla Abrangente Northwell, Departamento de Neurologia, Nova York, NY, EUA

Publicação: Drug Design, Development and Therapy 2024:18 5985–5996

Este artigo, em linguagem acessível, baseia-se em pesquisa revisada por pares e busca tornar informações médicas complexas compreensíveis, preservando todos os dados e achados científicos da publicação original.