Novas Terapias Direcionadas para Tumores Cerebrais de Baixo Grau em Crianças: Um Guia Abrangente

Sumário

• Introdução: Compreendendo os Gliomas de Baixo Grau Pediátricos
• Principais Descobertas Genéticas que Impulsionam Novos Tratamentos
• Avanços em Terapia Direcionada
• Dados Detalhados de Resposta ao Tratamento
• Compreendendo os Possíveis Efeitos Adversos
• Desafios e Considerações no Tratamento
• Opções Alternativas de Tratamento
• Tecnologias e Abordagens Emergentes
• Conclusão: O Futuro do Tratamento de Tumores Cerebrais Pediátricos
• Informações da Fonte

Introdução: Compreendendo os Gliomas de Baixo Grau Pediátricos

Os gliomas de baixo grau pediátricos são os tumores do sistema nervoso central mais comuns em crianças e adultos jovens, representando até um terço de todos os tumores cerebrais nessas faixas etárias. Esses tumores costumam crescer lentamente, mas podem causar sintomas graves dependendo da localização, incluindo aumento da pressão intracraniana em até 25% dos pacientes e convulsões em uma parcela significativa.

Embora muitos tumores sejam removíveis cirurgicamente com altas taxas de cura, estudos mostram que até 50% dos pacientes podem ter resíduo tumoral após a cirurgia, e cerca de 30% necessitarão de tratamento não cirúrgico adicional. As abordagens tradicionais incluíram quimioterapia convencional e radioterapia, mas esses tratamentos apresentam efeitos adversos significativos e consequências de longo prazo, especialmente para crianças em desenvolvimento.

O recente sistema de classificação da Organização Mundial da Saúde agora divide esses tumores com base em características histológicas e moleculares, sendo a maioria impulsionada por alterações na via de sinalização MAPK. Essa compreensão aprimorada abriu caminho para terapias direcionadas que abordam especificamente as anormalidades genéticas responsáveis pelo crescimento tumoral.

Principais Descobertas Genéticas que Impulsionam Novos Tratamentos

Pesquisas revolucionárias nas últimas duas décadas identificaram que a maioria dos gliomas de baixo grau pediátricos são impulsionados por anormalidades na via MAPK (quinase ativada por mitógeno). As alterações mais comuns incluem mutações pontuais BRAF V600E (encontradas em 15-20% dos casos) e eventos de fusão BRAF, particularmente com o gene KIAA1549.

Pesquisadores identificaram três classes de mutações RAF que impulsionam esses tumores. As mutações de Classe I são mutações pontuais ativadoras que causam ativação persistente do BRAF. As mutações de Classe II envolvem fusões RAF que funcionam independentemente da sinalização RAS. As mutações de Classe III aumentam a ativação do RAF por meio de ligação inadequada às proteínas RAS. Compreender essas distinções é crucial porque determinam quais terapias direcionadas serão eficazes.

Além das alterações BRAF, cientistas descobriram diversos outros impulsionadores genéticos que oferecem alvos terapêuticos adicionais:

• Fusões FGFR (receptor do fator de crescimento de fibroblastos)
• Alterações MYB/MYBL1 (família de fatores de transcrição mieloblastose)
• Fusões MN1 (supressor tumoral meningioma 1)
• Fusões NTRK (quinase do receptor neurotrófico)
• Mutações KRAS (homólogo do oncogene RAS Kristen)
• Mutações ROS1 (proto-oncogene 1 da quinase de receptor tirosina ROS)
• Alterações PRKCA (quinase C alfa)
• Amplificação PDGFR (receptor do fator de crescimento derivado de plaquetas)

Essas descobertas mudaram fundamentalmente a forma como os médicos abordam o tratamento, passando de uma quimioterapia padronizada para a medicina de precisão baseada no perfil genético específico de cada tumor.

Avanços em Terapia Direcionada

O avanço mais significativo tem sido o desenvolvimento de inibidores de BRAF e MEK que visam especificamente as anormalidades da via MAPK que impulsionam esses tumores. Ensaios clínicos demonstraram sucesso notável com terapia combinada usando dabrafenibe (um inibidor de BRAF) e trametinibe (um inibidor de MEK).

Em um estudo de fase I/II marcante (NCT02124772), pesquisadores trataram 13 pacientes apenas com trametinibe e 36 pacientes com a combinação de dabrafenibe mais trametinibe. Os resultados mostraram desfechos dramaticamente diferentes: a sobrevida livre de progressão foi de 16,4 meses no grupo apenas com trametinibe, comparado a 36,9 meses no grupo de terapia combinada.

Isso foi seguido por um ensaio de fase II ainda maior (NCT02684058) que comparou diretamente a terapia combinada com a quimioterapia convencional. O estudo randomizou 110 pacientes na proporção 2:1 para receber dabrafenibe mais trametinibe ou quimioterapia padrão com carboplatina e vincristina. Os resultados foram transformadores da prática e estabeleceram um novo padrão de cuidado para pacientes elegíveis.

Para tumores com fusões BRAF em vez de mutações V600E, agentes mais recentes como tovorafenibe mostraram resultados impressionantes. Este inibidor pan-RAF recebeu recentemente aprovação da FDA para gliomas de baixo grau pediátricos recidivados/refratários com fusões BRAF, com base em um ensaio de fase 2 mostrando taxa de resposta global de 51%.

Dados Detalhados de Resposta ao Tratamento

Os resultados dos ensaios clínicos fornecem evidências convincentes da superioridade das terapias direcionadas sobre a quimioterapia convencional. No ensaio de fase II comparando dabrafenibe mais trametinibe com quimioterapia, a taxa de resposta global em 18,9 meses foi de 47% no grupo de terapia direcionada versus apenas 11% no grupo de quimioterapia.

Talvez ainda mais importante, as respostas no grupo de terapia direcionada ocorreram principalmente dentro de 4 meses após o início do tratamento, significando que as famílias viram resultados relativamente rapidamente. A sobrevida livre de progressão foi significativamente maior em 20,1 meses no braço de terapia direcionada, comparado a 7,4 meses no braço de quimioterapia.

Para pacientes com tumores afetando as vias ópticas, os resultados visuais foram dramaticamente melhores com terapia direcionada. A acuidade visual melhorou em 34% dos pacientes recebendo dabrafenibe mais trametinibe, comparado a apenas 11% daqueles recebendo quimioterapia. Isso representa uma melhoria crucial na qualidade de vida para crianças que poderiam enfrentar perda visual permanente.

Outros agentes direcionados mostraram resultados promissores em situações específicas:

• Selumetinibe alcançou sobrevida livre de progressão de 84% em 3 anos em pacientes com neurofibromatose tipo 1 com neurofibromas plexiformes inoperáveis
• Monoterapia com trametinibe mostrou eficácia em prolongar o tempo até progressão em gliomas de baixo grau progressivos e tumores glioneuronais
• Everolimo, visando a via mTOR, mostrou sobrevida livre de progressão mediana de 11,1 meses em glioma de baixo grau recorrente ou progressivo

Compreendendo os Possíveis Efeitos Adversos

Embora as terapias direcionadas geralmente tenham perfis de efeitos adversos mais favoráveis que a quimioterapia convencional, elas ainda apresentam desafios únicos que as famílias devem entender. Os efeitos adversos mais comuns dos inibidores de MEK incluem alterações de peso - com até 57% dos pacientes experimentando ganho de peso e 19% experimentando perda de peso.

Outros efeitos adversos frequentemente relatados incluem:

• Paroníquia (inflamação ungueal) devido à paniculite lobular neutrofílica induzida por medicamento
• Diarreia e desconforto gastrointestinal
• Níveis elevados de CPK (creatina fosfoquinase)
• Pele seca e erupções cutâneas
• Alterações na cor do cabelo (particularmente com tovorafenibe)
• Fadiga e níveis diminuídos de energia
• Anemia e outras alterações no hemograma

Interessantemente, médicos notaram diminuição da velocidade de crescimento em algumas crianças recebendo esses medicamentos, o que requer monitoramento cuidadoso e possíveis ajustes de dosagem. É importante notar que, embora cardiomiopatia tenha sido relatada em adultos recebendo esses medicamentos, este efeito adverso não foi observado em pacientes pediátricos até o momento.

Para inibidores de FGFR como erdafitinibe, efeitos adversos únicos adicionais foram observados, incluindo hipofosfatemia (níveis baixos de fosfato) e preocupações específicas sobre desenvolvimento ósseo, com um estudo relatando epifisiólise da cabeça femoral em 3 de 7 crianças e aumento da velocidade de crescimento linear.

Desafios e Considerações no Tratamento

Apesar do progresso emocionante, vários desafios importantes permanecem com as terapias direcionadas. A resistência se desenvolve em até 28% dos pacientes durante o tratamento, frequentemente através da ativação de vias paralelas ou recrutamento de células imunossupressoras no ambiente tumoral.

Talvez o fenômeno mais preocupante seja o que os especialistas chamam de "crescimento de rebote" - recrescimento tumoral rápido após interromper a terapia. Estudos mostram que 76,5% dos pacientes experimentam progressão rápida (definida como crescimento >25% dentro de três meses após interromper a terapia), com tempo mediano até progressão de apenas 2,3 meses. No entanto, a notícia encorajadora é que até 90% dos pacientes respondem novamente se a mesma terapia for reiniciada.

Pesquisadores estão trabalhando para entender por que esse rebote ocorre. Estudos laboratoriais iniciais sugerem que pode ser devido ao acúmulo de ativadores a montante quando a inibição MAPK é retirada. Há também evidências de envolvimento do sistema imunológico, com aumento da atividade microglial no ambiente tumoral após interromper o tratamento.

A comunidade médica está desenvolvendo definições padronizadas para esses fenômenos:

• Resistência: Crescimento tumoral (aumento >25%) durante terapia com inibidor de MAPK
• Rebote: Crescimento >25% da lesão existente dentro de 3 meses após interromper a terapia
• Recrescimento: Crescimento >25% ou nova lesão 6 meses após interromper a terapia

Essas distinções são importantes porque provavelmente representam diferentes mecanismos biológicos e podem exigir diferentes abordagens de tratamento.

Opções Alternativas de Tratamento

Embora as terapias direcionadas representem o avanço mais emocionante recente, outras opções de tratamento permanecem importantes, particularmente para tumores sem alterações identificáveis da via MAPK ou quando terapias direcionadas não estão acessíveis.

Bevacizumabe, uma medicação que inibe VEGF (fator de crescimento endotelial vascular), mostrou eficácia em casos refratários ou progressivos. Meta-análises indicam que até metade dos pacientes alcança estabilidade da doença com bevacizumabe, com apenas 8% mostrando progressão durante o tratamento.

Para gliomas de via óptica especificamente, bevacizumabe demonstrou resultados impressionantes para preservação visual. Em um estudo com 17 pacientes com tumores progressivos de via óptica, 14 mostraram acuidade visual ou campo visual estável ou melhorado, com melhoria tipicamente vista dentro de 2,7 meses. Um ensaio multicêntrico maior com 33 pacientes encontrou acuidade visual estabilizada em 74,4% e melhorada em 20,5% dos casos.

As taxas de sobrevida livre de progressão com bevacizumabe foram de 70,9% em 18 meses e 38% em 36 meses nesses estudos. Para gliomas de baixo grau cervicomedulares do tronco cerebral, todos os seis pacientes em uma revisão retrospectiva mostraram resposta radiográfica e melhoria em déficits de nervos cranianos, permanecendo clinicamente estáveis no seguimento de 7 meses.

Regimes de quimioterapia convencional, particularmente protocolos baseados em carboplatina/vincristina e vinblastina, continuam tendo um papel no tratamento, especialmente enquanto terapias direcionadas estão sendo mais estudadas em cenários de primeira linha através de ensaios clínicos em andamento.

Tecnologias e Abordagens Emergentes

Além dos avanços farmacêuticos, novas tecnologias estão aprimorando a forma como diagnosticamos e tratamos os gliomas pediátricos de baixo grau. As biópsias líquidas estão sendo exploradas como um método não invasivo tanto para o diagnóstico inicial quanto para o monitoramento da resposta ao tratamento. Essa abordagem é particularmente promissora para tumores com alterações genéticas comuns, como fusões BRAF ou mutações V600E.

A terapia térmica intersticial a laser (LITT, do inglês Laser Interstitial Thermal Therapy) representa outra abordagem inovadora para o controle local do tumor. Essa técnica envolve a colocação estereotáxica de uma fibra óptica que emite energia laser focalizada para destruir o tecido tumoral. Embora atualmente disponível apenas em centros limitados, essa abordagem pode ser particularmente útil para tumores pequenos, não císticos e profundamente localizados, de difícil acesso cirúrgico.

A tecnologia de ultrassom focalizado está sendo investigada por seu potencial de interromper temporariamente a barreira hematoencefálica, melhorando a entrega de medicamentos a regiões específicas do cérebro. Pesquisas iniciais sugerem que essa abordagem também pode facilitar a obtenção de amostras de biópsia líquida do ambiente tumoral.

Esses avanços tecnológicos, combinados com a compreensão molecular desses tumores, estão criando oportunidades sem precedentes para abordagens de tratamento personalizadas que maximizam a eficácia e minimizam os efeitos colaterais.

Conclusão: O Futuro do Tratamento de Tumores Cerebrais Pediátricos

Estamos testemunhando uma mudança de paradigma na forma como abordamos os gliomas pediátricos de baixo grau, passando da quimioterapia não específica para a medicina de precisão baseada no perfil genético de cada tumor. O desenvolvimento de terapias-alvo, como os inibidores de BRAF e MEK, melhorou dramaticamente os desfechos para crianças com alterações genéticas específicas em seus tumores.

Embora permaneçam questões sobre a duração ideal do tratamento, estratégias de combinação e efeitos de longo prazo, o progresso até o momento é extraordinário. Ensaios clínicos atuais estão explorando inibidores de nova geração, abordagens combinadas e a melhor forma de integrar essas terapias inovadoras com modalidades tradicionais de tratamento.

Talvez o mais importante, esses avanços estão melhorando não apenas as estatísticas de sobrevida, mas a qualidade de vida das crianças com tumores cerebrais. A preservação da visão, da função cognitiva e do desenvolvimento normal estão se tornando metas realistas, e não apenas aspirações esperançosas.

À medida que a pesquisa continua, podemos esperar abordagens de tratamento ainda mais refinadas, melhor compreensão dos mecanismos de resistência e, finalmente, mais curas com menos consequências de longo prazo. A era da medicina de precisão para tumores cerebrais pediátricos realmente chegou, trazendo nova esperança para crianças e famílias que enfrentam esses diagnósticos.

Informações da Fonte

Título do Artigo Original: Terapias inovadoras para glioma de baixo grau pediátrico

Autores: Dardan Demaliaj e Sharon L. Gardner

Publicação: Current Opinion in Neurology 2024, 37:702–707

DOI: 10.1097/WCO.0000000000001319

Este artigo de linguagem acessível é baseado em pesquisas revisadas por pares e visa tornar informações médicas complexas acessíveis a pacientes e familiares, preservando todos os dados e achados científicos da publicação original.