Esta revisão abrangente revela que, embora as taxas de sobrevivência do osteossarcoma tenham permanecido estagnadas por 30 anos, novos conhecimentos genéticos e abordagens de imunoterapia estão trazendo esperança. Pacientes com doença localizada apresentam taxa de sobrevivência em 5 anos de 60%, mas esse índice cai para 20% naqueles com metástases. A quimioterapia padrão MAP (metotrexato, doxorubicina, cisplatina) produz boa resposta (≥90% de necrose tumoral) em 55% dos pacientes, o que se correlaciona com 75% de sobrevivência em 5 anos, em comparação com 45% para os respondedores pobres. Testes genéticos mostram que aproximadamente 25% dos pacientes têm mutações em genes de predisposição ao câncer, abrindo caminho para terapias-alvo.
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Novos Horizontes no Tratamento do Osteossarcoma: O que os Pacientes Precisam Saber
Sumário
- Introdução ao Osteossarcoma
- Estadiamento e Prognóstico
- Evolução da Terapia do Osteossarcoma
- Tratamento da Doença Metastática e Recorrente
- Genética e Genômica do Osteossarcoma
- Imunoterapia no Osteossarcoma
- Implicações Clínicas para os Pacientes
- Limitações do Estudo
- Recomendações para Pacientes
- Informações da Fonte
Introdução ao Osteossarcoma
O osteossarcoma é um dos cânceres mais antigos já identificados, com evidências encontradas em um fóssil de hominídeo de 1,7 milhão de anos na África do Sul e até em um dinossauro de 77 milhões de anos. Apesar dessa longa história, continua sendo um câncer raro hoje em dia, com apenas 800 a 900 novos casos diagnosticados por ano nos Estados Unidos.
Este tumor ósseo agressivo afeta principalmente crianças e adultos jovens entre 10 e 30 anos, com incidência máxima durante os surtos de crescimento da adolescência. As localizações mais comuns são áreas de intenso crescimento ósseo: o joelho (fêmur distal e tíbia proximal) e o ombro (úmero proximal). Cerca de 10% dos casos ocorrem em pessoas acima de 60 anos, muitas vezes associados à doença de Paget óssea, o que pode representar um processo biológico distinto.
Estadiamento e Prognóstico
A maioria dos pacientes apresenta inicialmente dor óssea persistente, que leva a exames de imagem sugestivos de osteossarcoma. O diagnóstico é confirmado por biópsia, e o estadiamento ajuda a definir a abordagem cirúrgica e o prognóstico. Os dois principais sistemas de estadiamento são o da Sociedade de Tumores Musculoesqueléticos (MSTS) e o do Comitê Americano Conjunto do Câncer-União Internacional Contra o Câncer (AJCC-UICC).
Cerca de 10 a 15% dos pacientes recém-diagnosticados apresentam doença metastática, principalmente nos pulmões. As taxas de sobrevida variam drasticamente conforme a extensão da doença:
- Doença localizada: taxa de sobrevida em 5 anos de 60%
- Doença metastática: taxa de sobrevida em 5 anos de 20%
Um estudo com 2.260 pacientes com osteossarcoma de alto grau identificou os fatores pré-tratamento mais associados a desfechos desfavoráveis: presença de metástases e localização no esqueleto axial. Após o tratamento, os fatores que contribuem para a baixa sobrevida incluem ressecção cirúrgica incompleta e resposta inadequada à quimioterapia.
Evolução da Terapia do Osteossarcoma
A base do tratamento continua sendo a ressecção cirúrgica do tumor primário. Embora a amputação radical já tenha sido o padrão, procedimentos de preservação de membro são agora utilizados em 90% dos pacientes. Essas técnicas envolvem a remoção completa do tumor, seguida de reconstrução óssea e de tecidos moles.
Antes do advento da quimioterapia, mais de 80% dos pacientes com osteossarcoma localizado morriam em até 2 anos devido a metástases, principalmente pulmonares. Um estudo multicêntrico randomizado seminal, de 1982, demonstrou o benefício dramático da quimioterapia. Pacientes que não receberam quimioterapia após a cirurgia tiveram apenas 17% de sobrevida livre de progressão em 2 anos, contra 66% daqueles tratados com quimioterapia MAP (metotrexato em alta dose, doxorrubicina e cisplatina).
O tratamento padrão atual para adolescentes e adultos jovens com osteossarcoma ressecável inclui:
- Quimioterapia neoadjuvante (pré-cirúrgica) MAP
- Ressecção cirúrgica
- Ciclos adicionais de quimioterapia adjuvante (pós-cirúrgica) após a recuperação
Para pacientes mais idosos, o metotrexato em alta dose costuma ser omitido devido ao maior risco de toxicidade nessa faixa etária. Regimes alternativos que tentam substituir a doxorrubicina ou a cisplatina por ifosfamida, etoposido ou ambos não se mostraram superiores ao MAP em pacientes recém-diagnosticados.
Tratamento da Doença Metastática e Recorrente
Pacientes com doença metastática recebem a mesma abordagem inicial daqueles com doença localizada: quimioterapia neoadjuvante seguida da ressecção do tumor primário e de todas as metástases visíveis, quando possível. A remoção cirúrgica de toda a doença detectável está associada a uma melhora na sobrevida global.
A maioria das recorrências envolve metástases pulmonares, que exigem ressecção cirúrgica. Regimes de quimioterapia de resgate comuns incluem ifosfamida e etoposido, embora as evidências de melhora na sobrevida global com terapia sistêmica após a cirurgia sejam limitadas. A sobrevida global para doença metastática ou recorrente permanece muito baixa, com taxas de longo prazo inferiores a 20%.
Genética e Genômica do Osteossarcoma
A suscetibilidade genética ao osteossarcoma é conhecida há tempos em pacientes com síndrome de Li-Fraumeni (mutação no TP53) ou retinoblastoma hereditário (RB1). Pesquisas recentes com 1.244 pacientes sem histórico familiar revelaram que aproximadamente 25% tinham mutações germinativas patogênicas em genes de predisposição ao câncer.
Os achados mais frequentes incluíram:
- Mutações no TP53 em 4,4% de 1.004 pacientes
- Variantes patogênicas raras enriquecidas em genes de reparo de DNA (BRCA1, BRCA2, BRIP1, CHEK2, RAD51, ATM, WRN e RECQL4)
- Mutações no CDKN2A (inibidor de quinase dependente de ciclina 2A)
Os genomas do osteossarcoma exibem complexidade extrema, com amplas anormalidades no número de cópias e disruptura frequente de genes supressores de tumor. As mutações somáticas mais comuns ocorrem no TP53, com a maioria dos tumores apresentando perda de função desse gene. Mutações em reguladores do ciclo celular, como CDKN2A e RB1, também são frequentes.
Diferente de muitos outros cânceres, o osteossarcoma não apresenta mutações ativadoras de alta frequência em genes de sinalização. Em vez disso, ganhos de função equivalentes ocorrem por amplificação gênica e superexpressão. Várias vias candidatas contendo genes-alvo foram identificadas:
- Via PI3K-mTOR (PIK3CA, MTOR e AKT1)
- Via do fator de crescimento semelhante à insulina (IGF) (IGF1R)
- Via do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) (VEGFA e KDR)
- Via do fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF) (PDGFRA)
- Via do ciclo celular (CDK4, CCNE1 e CCND2)
Imunoterapia no Osteossarcoma
Utilizar o sistema imunológico para tratar o osteossarcoma é uma abordagem promissora que pode contornar a complexidade genômica desse câncer. No entanto, os resultados até agora têm sido variados.
A imunoterapia para osteossarcoma remonta a 1891, quando William Coley relatou respostas tumorais usando toxinas bacterianas inativadas pelo calor (toxinas de Coley). Uma análise retrospectiva de seus dados sugeriu benefício para pacientes com osteossarcoma.
Mais recentemente, a mifamurtida (tripeptídeo muramil), um derivado sintético do bacilo de Calmette-Guérin, foi testada em um estudo randomizado de fase 3. Relatos iniciais não mostraram benefício, mas dados de acompanhamento sugeriram que adicionar mifamurtida à quimioterapia aumentou a taxa de sobrevida global em 6 anos de 70% para 78%. Essa melhora modesta, sem significância estatística clara, levou o FDA a negar a aprovação em 2007, embora a Agência Europeia de Medicamentos (EMA) a tenha aprovado em 2009.
Estudos com interferon alfa mostraram taxa de sobrevida livre de eventos em 3 anos de 76%, mas sem diferença significativa entre os grupos de tratamento. Inibidores de checkpoint imunológico apresentaram atividade limitada, com taxas de resposta objetiva de 5 a 10% em ensaios iniciais.
Terapias com células CAR T direcionadas a antígenos específicos e terapia celular adotiva com receptores de células T recombinantes mostraram algum potencial, com um paciente com osteossarcoma apresentando resposta objetiva por 4 meses após tratamento com células T CD4+ específicas para o antígeno MAGE-A3.
Implicações Clínicas para os Pacientes
Esta pesquisa destaca várias implicações importantes para pacientes com osteossarcoma:
- Testes genéticos podem identificar mutações predisponentes em cerca de 25% dos pacientes, o que pode orientar a avaliação de risco familiar e futuras abordagens de tratamento
- A extrema complexidade genética do osteossarcoma sugere que tratamentos personalizados baseados na genética tumoral individual podem se tornar cada vez mais relevantes
- Novas tecnologias, como xenoenxertos derivados de paciente (PDX), podem eventualmente permitir testar terapias direcionadas em tumores individuais antes da aplicação clínica
- Embora os resultados da imunoterapia tenham sido decepcionantes até agora, abordagens combinadas que modulam o microambiente tumoral podem aumentar sua eficácia
Limitações do Estudo
Esta revisão reconhece várias limitações na pesquisa atual sobre osteossarcoma:
- A raridade do osteossarcoma dificulta a realização de grandes ensaios clínicos
- A heterogeneidade genética do tumor complica o desenvolvimento de terapias direcionadas
- Muitos achados pré-clínicos promissores ainda não se traduziram em sucesso clínico
- Abordagens de imunoterapia têm sido limitadas por um microambiente tumoral desfavorável
- Persistem desafios práticos na implementação da medicina personalizada, incluindo a obtenção de amostras tumorais adequadas e prazos clinicamente viáveis para análise genética
Recomendações para Pacientes
Com base nesta revisão abrangente, pacientes com osteossarcoma devem considerar:
- Buscar testes genéticos abrangentes: Tanto testes germinativos para predisposição hereditária quanto o perfil genético do tumor podem fornecer informações valiosas para decisões terapêuticas e avaliação de risco familiar
- Discutir todas as opções de tratamento: Incluindo quimioterapia MAP padrão, abordagens cirúrgicas (preservação de membro quando possível) e potenciais oportunidades em ensaios clínicos
- Considerar centros especializados: O tratamento em centros com expertise em sarcoma pode melhorar os resultados
- Explorar ensaios clínicos: Dada a estagnação nas taxas de sobrevida ao longo de décadas, a participação em ensaios com novas terapias direcionadas ou imunoterapias pode oferecer acesso a abordagens promissoras
- Solicitar avaliação da resposta tumoral: A porcentagem de necrose após quimioterapia neoadjuvante (com ≥90% indicando boa resposta) fornece informações prognósticas importantes
- Acompanhamento de longo prazo: Monitoramento regular para recorrência e manejo de possíveis efeitos tardios do tratamento é essencial
Informações da Fonte
Título do Artigo Original: Novos Horizontes no Tratamento do Osteossarcoma
Autores: Paul S. Meltzer, M.D., Ph.D., e Lee J. Helman, M.D.
Publicação: The New England Journal of Medicine, 25 de novembro de 2021
DOI: 10.1056/NEJMra2103423
Este artigo, adaptado para pacientes, baseia-se em pesquisa revisada por pares do The New England Journal of Medicine. Preserva todos os dados, estatísticas e achados originais, traduzindo informações médicas complexas para uma linguagem acessível a pacientes e cuidadores.