Quimioterapia Neoadjuvante para Câncer de Ovário Avançado: Novas Perspectivas e Desafios

Sumário

• Introdução: Compreendendo o Câncer de Ovário
• Por Que Considerar a Quimioterapia Neoadjuvante?
• Resultados Principais de Ensaios Clínicos
• Considerações e Resultados Cirúrgicos
• Qualidade de Vida e Complicações
• Novas Abordagens de Tratamento
• Quando a QNA Não Funciona
• Recomendações para Pacientes
• Limitações dos Estudos
• Diretrizes para Pesquisas Futuras
• Informações da Fonte

Introdução: Compreendendo o Câncer de Ovário

O câncer de ovário continua sendo a neoplasia ginecológica mais letal em países desenvolvidos, embora seja menos frequente que os cânceres de colo do útero ou endometrial. Esta revisão abrangente concentra-se no câncer epitelial de ovário avançado, que inclui tumores originários dos ovários, das trompas de Falópio ou do peritônio (revestimento da cavidade abdominal).

Cerca de 90% dos cânceres de ovário têm origem epitelial, a maioria com histologia serosa. A realidade alarmante é que mais de 75% das pacientes são diagnosticadas em estágios avançados (IIIC ou IV), resultando em desfechos desfavoráveis. A sobrevida está diretamente relacionada ao estágio no momento do diagnóstico, tornando estratégias de tratamento eficazes extremamente importantes.

O tratamento padrão tem sido a cirurgia de citorredução primária (CCP) seguida de quimioterapia à base de platina. O objetivo da cirurgia é remover todo o tecido tumoral visível, pois alcançar citorredução ótima, com doença residual menor que 1 cm, está associado a uma melhora significativa na sobrevida global. No entanto, a cirurgia abdominal de grande porte apresenta desafios substanciais para muitas pacientes.

Por Que Considerar a Quimioterapia Neoadjuvante?

A quimioterapia neoadjuvante (QNA) consiste em administrar quimioterapia antes da cirurgia, em vez de depois. Essa abordagem tem sido adotada principalmente para tratar a doença avançada quando a cirurgia de grande porte imediata pode ser muito arriscada ou improvável de remover com sucesso todo o tumor visível.

Os benefícios teóricos da QNA incluem a redução dos tumores antes da cirurgia, tornando potencialmente mais viável a remoção completa. Também pode ajudar a identificar pacientes cujos cânceres respondem bem à quimioterapia, em contraste com aquelas que não respondem, fornecendo informações valiosas para o tratamento. Além disso, ao reduzir o tamanho do tumor, a QNA pode permitir uma cirurgia menos extensa, com menos complicações.

Pesquisas sugerem que a QNA aumenta a infiltração imune e a expressão do ligante de morte programada-1 (PDL-1), induz ativação imune local e pode potencialmente aumentar a imunogenicidade de tumores ovarianos serosos de alto grau excluídos imunologicamente. Esses efeitos imunológicos representam áreas promissoras para futuras combinações de tratamento.

Resultados Principais de Ensaios Clínicos

Vários ensaios clínicos importantes compararam a QNA seguida de cirurgia de citorredução intervalar (CCI) com a cirurgia de citorredução primária (CCP) seguida de quimioterapia:

Estudo EORTC 55971 (632 pacientes): Este estudo marcante não encontrou diferença na sobrevida entre as duas abordagens. A sobrevida global mediana foi de 29 meses no grupo CCP versus 30 meses no grupo QNA. A sobrevida livre de progressão foi idêntica, de 12 meses, em ambos os grupos. O estudo confirmou que a extensão da doença residual após a cirurgia é o fator prognóstico mais importante, independentemente de quando a cirurgia é realizada.

Estudo CHORUS (550 pacientes): Este estudo recrutou especificamente pacientes idosas (idade mediana de 65 anos) com pior estado geral. Mostrou sobrevida global mediana de 23,7 meses no grupo CCI versus 25,8 meses no grupo QNA, demonstrando não inferioridade da abordagem com QNA. Importante destacar que a QNA seguida de CCI resultou em significativamente menos complicações pós-operatórias de gravidade Grau 3 e 4.

Análise Combinada de EORTC e CHORUS (1.220 pacientes): Esta análise abrangente forneceu orientação crucial para a seleção do tratamento. Mostrou que a CCP permanece o padrão-ouro para mulheres com doença FIGO estágio IIIB ou inferior. No entanto, a QNA deve ser a abordagem padrão para a maioria das pacientes com câncer de ovário estágio IV. Para pacientes em estágio IIIC, as decisões devem ser individualizadas com base em características específicas da doença.

Estudo JCOG0602 (301 pacientes): Este estudo japonês demonstrou que a QNA foi associada a menor invasividade cirúrgica, resultando em menos eventos adversos pós-operatórios e transfusões sanguíneas. A sobrevida global mediana foi de 49,0 meses no grupo CCP versus 44,3 meses no grupo QNA, enquanto a sobrevida livre de progressão foi de 15,1 versus 16,4 meses, respectivamente.

Estudo SCORPION (171 pacientes): Este estudo italiano mostrou taxas significativamente maiores de ressecção completa alcançada após QNA (67,0% versus 47,6% com CCP). O perfil de toxicidade também diferiu substancialmente, com significativamente menos complicações pós-operatórias no braço da QNA (9,5% versus 46,4%). Não houve diferença na sobrevida livre de progressão mediana (15 vs 14 meses) ou na sobrevida global (41 vs 43 meses).

Considerações e Resultados Cirúrgicos

A capacidade de alcançar remoção tumoral completa (nenhuma doença residual visível) permanece como o fator mais importante para determinar os resultados de sobrevida, independentemente de a cirurgia ser realizada antes ou após a quimioterapia. Estudos mostram consistentemente que pacientes sem doença residual macroscópica após a cirurgia têm resultados significativamente melhores.

A expertise cirúrgica especializada é crucial para resultados ótimos. A cirurgia para câncer de ovário deve ser realizada por oncologistas ginecológicos especializados em centros de alto volume. Os diversos resultados observados entre diferentes países e instituições em ensaios clínicos destacam o impacto da qualidade cirúrgica nos desfechos das pacientes.

O número de ciclos de QNA antes da cirurgia parece ser importante, embora o momento ideal ainda não esteja padronizado. Alguns estudos sugerem que mais de quatro ciclos de QNA podem ter efeitos negativos nos resultados das pacientes, embora as evidências permaneçam inconclusivas. Dois ensaios de fase III em andamento (GOGER-01 e CHRONO) estão investigando especificamente se 3 ou 6 ciclos de QNA produzem melhores resultados.

Qualidade de Vida e Complicações

As considerações sobre qualidade de vida representam uma vantagem significativa da abordagem com QNA. O estudo SCORPION encontrou melhoras estatisticamente significativas em seis escalas diferentes de qualidade de vida para pacientes que receberam QNA, em comparação com aquelas submetidas à cirurgia primária. Isso sugere que adiar a cirurgia de grande porte até após a quimioterapia pode ajudar as pacientes a manter um melhor funcionamento diário e bem-estar durante o tratamento.

As taxas de complicações pós-operatórias consistentemente favorecem a abordagem com QNA em múltiplos estudos:

• EORTC 55971: Morte pós-operatória 2,5% em CCP vs 0,7% em QNA-CCI; hemorragia 7,4% vs 4,1%; infecção 8,1% vs 1,7%
• CHORUS: Eventos adversos Grau 3 ou 4 24% em CCP vs 14% em QNA-CCI; morte perioperatória 6% vs <1%
• JCOG0602: Eventos adversos Grau 3 ou 4 após cirurgia 15% em CCP vs 4,6% em QNA-CCI
• SCORPION: Complicações maiores 46,4% em CCP vs 9,5% em QNA-CCI

Uma meta-análise de dezessete estudos, envolvendo 3.759 pacientes, confirmou que a QNA foi associada a significativamente menor morbidade perioperatória e mortalidade pós-operatória em 30 dias, em comparação com a CCP.

Novas Abordagens de Tratamento

Pesquisadores estão explorando várias abordagens inovadoras para melhorar a efetividade da QNA:

Quimioterapia Intraperitoneal Hipertérmica (QIPH): Esta abordagem envolve administrar quimioterapia aquecida diretamente na cavidade abdominal durante a cirurgia. O estudo OVHIPEC mostrou resultados promissores, com pacientes que receberam QIPH durante a cirurgia de citorredução intervalar alcançando sobrevida global mediana de 45,7 meses, comparado a 33,9 meses para cirurgia isolada. No entanto, questões sobre seleção de pacientes e expertise do centro significam que esses resultados devem ser interpretados com cautela.

Combinação com Terapias-Alvo: Pesquisas estão em andamento sobre a combinação de QNA com bevacizumabe (um medicamento que inibe a formação de vasos sanguíneos), inibidores de PARP (que alvejam vias de reparo de DNA em células cancerosas) ou imunoterapia. Essas combinações ainda precisam ser totalmente avaliadas, mas representam direções futuras promissoras.

Desenvolvimento de Biomarcadores: Existe uma necessidade crítica por biomarcadores que possam ajudar a individualizar o tratamento. A razão CA-125 para CEA (maior que 25) tem se mostrado útil para excluir tumores gastrointestinais primários com metástases para peritônio ou ovários, o que é importante antes de selecionar a QNA.

Quando a QNA Não Funciona

Apesar das taxas de resposta geralmente altas, algumas pacientes com câncer de ovário avançado progridem durante ou após a QNA. Isso representa um desafio clínico significativo, com vários mecanismos potenciais:

1. Dificuldade em detectar células cancerosas residuais durante a cirurgia de citorredução intervalar
2. Potencialização de células-tronco cancerosas que são mais resistentes ao tratamento
3. Indução de mutações genéticas que promovem resistência à platina

Para pacientes que não respondem à QNA, a cirurgia de citorredução intervalar não é uma opção viável. Essas pacientes, que têm prognóstico particularmente desfavorável, são tipicamente tratadas como platina-resistentes e requerem estratégias de tratamento alternativas.

Recomendações para Pacientes

Com base em evidências atuais, a QNA seguida de cirurgia de citorredução intervalar é recomendada para grupos específicos de pacientes:

• Pacientes com câncer de ovário FIGO Estágio IV - Esta deve ser a abordagem padrão para a maioria das pacientes com doença em estágio IV
• Pacientes FIGO Estágio IIIC quando a citorredução ótima não pode ser alcançada com cirurgia inicial
• Pacientes com comorbidades significativas que tornam a cirurgia de grande porte imediata muito arriscada
• Pacientes idosas e aquelas com pior estado geral que podem tolerar melhor a abordagem escalonada

A cirurgia de citorredução primária permanece a abordagem preferida para pacientes com doença em estágio mais inicial (FIGO estágio IIIB ou inferior) e para aquelas que são boas candidatas cirúrgicas, com doença que aparenta ser completamente ressecável.

Limitações dos Estudos

Os estudos existentes que comparam QNA e cirurgia primária têm várias limitações importantes que afetam a interpretação de seus resultados. Muitos ensaios incluíram pacientes de diferentes centros, tratadas por cirurgiões com diversos níveis de experiência, levando a variabilidade nos resultados cirúrgicos. Alguns estudos tiveram baixas taxas de citorredução completa no braço de cirurgia primária, o que pode enviesar os resultados contra a cirurgia inicial.

A limitação mais significativa em múltiplos ensaios é a substancial heterogeneidade entre os estudos incluídos, tornando comparações diretas desafiadoras. Além disso, alguns ensaios tiveram baixas taxas de recrutamento em centros selecionados, potencialmente afetando a generalizabilidade de seus achados.

Muitos estudos não exigiram cirurgia diagnóstica antes da randomização do tratamento, significando que algumas pacientes podem ter tido tipos diferentes de câncer. Os estudos EORTC e CHORUS abordaram isso usando a razão CA-125 para CEA para ajudar a identificar cânceres gastrointestinais mascarados como câncer de ovário.

Diretrizes para Pesquisas Futuras

Vários ensaios clínicos em andamento fornecerão informações adicionais sobre a QNA para câncer de ovário:

Estudo TRUST: Um ensaio clínico randomizado controlado internacional e multicêntrico que investiga a sobrevida global após cirurgia citorredutora primária versus QNA e subsequente cirurgia intervalar. Este estudo inclui critérios rigorosos de garantia de qualidade para os centros participantes e completou o recrutamento de pacientes em 2019, com resultados esperados para 2024 após 5 anos de acompanhamento.

Estudo SGOG SUNNY (SOC-2): Um ensaio clínico randomizado de fase III em países asiáticos, especificamente desenhado para superar limitações de estudos anteriores, assegurando padrões elevados de qualidade cirúrgica e incluindo apenas centros especializados em câncer de ovário.

Estudos GOGER-01 e CHRONO: Esses ensaios randomizados de fase III em andamento investigam especificamente se 3 ou 6 ciclos de QNA produzem melhores desfechos, abordando uma importante questão não respondida sobre a duração ideal do tratamento.

Pesquisas futuras devem também focar no desenvolvimento de melhores biomarcadores para prever quais pacientes se beneficiarão mais da QNA versus cirurgia primária, e quais poderão se beneficiar de combinações inovadoras com terapias-alvo ou imunoterapia.

Informações da Fonte

Título do Artigo Original: Tratamento neoadjuvante no câncer de ovário: Novas perspectivas, novos desafios

Autores: Adamantia Nikolaidi, Elena Fountzilas, Florentia Fostira, Amanda Psyrri, Helen Gogas, Christos Papadimitriou

Publicação: Frontiers in Oncology, 26 de julho de 2022

DOI: 10.3389/fonc.2022.820128

Este artigo de linguagem acessível baseia-se em pesquisa revisada por pares e visa tornar informações médicas complexas compreensíveis, preservando todos os achados científicos e dados da publicação original.