O renomado especialista em mesotelioma, Dr. Dean Fennell, descreve a evolução do tratamento sistêmico para esse câncer agressivo. Ele detalha o padrão histórico de quimioterapia com pemetrexede e platina e discute o marcante estudo CheckMate 743, que estabeleceu a imunoterapia combinada como novo padrão de primeira linha. O médico ressalta a diferença crítica no benefício do tratamento entre os subtipos epitelioide e não epitelioide do mesotelioma. Ensaios clínicos em andamento investigam combinações de quimioterapia e imunoterapia para aprimorar ainda mais os resultados.
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Tratamento Avançado do Mesotelioma: Opções de Quimioterapia e Imunoterapia
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- Padrão Histórico de Quimioterapia
- Avanço da Imunoterapia
- Tratamento por Subtipo
- Ensaios de Terapia Combinada
- Principais Agentes de Imunoterapia
- Opções de Tratamento na Recidiva
- Transcrição Completa
Padrão Histórico de Quimioterapia
Por muitos anos, a combinação de pemetrexede com cisplatina ou carboplatina foi o único tratamento sistêmico aprovado para o mesotelioma. Segundo o Dr. Dean Fennell, esse regime de quimioterapia proporcionou um benefício de sobrevida livre de progressão de aproximadamente seis meses. O estudo original relatou uma taxa de resposta de 40%. O tratamento ofereceu bom controle dos sintomas e uma melhora significativa na sobrevida em comparação com a monoterapia.
Avanço da Imunoterapia
O cenário do tratamento do mesotelioma mudou drasticamente em 2020. O estudo clínico CheckMate 743 foi um marco pivotal, comparando a imunoterapia combinada de ipilimumabe e nivolumabe com a quimioterapia padrão. O Dr. Dean Fennell explica que o estudo demonstrou um benefício superior na sobrevida global, com um hazard ratio de aproximadamente 0,74. Esse resultado levou à rápida aprovação pela FDA, pelas agências europeias e pela MHRA do Reino Unido para essa combinação como tratamento de primeira linha.
Tratamento por Subtipo
A escolha do melhor tratamento de primeira linha para o mesotelioma depende fortemente do subtipo histológico. De acordo com o Dr. Dean Fennell, para pacientes com mesotelioma não epitelioide, a decisão é clara: o hazard ratio para sobrevida global com imunoterapia foi inferior a 0,5, representando uma grande vantagem em relação à quimioterapia. Já para o subtipo epitelioide, o benefício de sobrevida global entre imunoterapia e quimioterapia foi semelhante, em torno de seis meses, criando um ponto de decisão crítico para oncologistas e pacientes.
Ensaios de Terapia Combinada
Pesquisadores estão trabalhando ativamente para melhorar os desfechos no mesotelioma epitelioide, com uma estratégia que combina imunoterapia e quimioterapia. O Dr. Dean Fennell destaca o sucesso dessa abordagem no câncer de pulmão. Vários ensaios de fase três estão em andamento para o mesotelioma, incluindo o estudo DREAM3R, que testa durvalumabe com quimioterapia, e o estudo BEAT-meso, que investiga a adição de bevacizumabe e atezolizumabe à quimioterapia. Os resultados desses estudos determinarão se a terapia combinada se tornará um novo padrão.
Principais Agentes de Imunoterapia
O regime de imunoterapia aprovado para o mesotelioma consiste em dois agentes: nivolumabe, que tem como alvo o ponto de controle imunológico PD-1, e ipilimumabe, que atua no CTLA-4. O Dr. Dean Fennell enfatiza que, embora o ipilimumabe não tenha mostrado atividade como agente único no estudo DETERMINE, sua combinação com nivolumabe cria um poderoso efeito sinérgico, também observado em outros cânceres, como melanoma e câncer renal. Esses dois medicamentos são agora os principais agentes de imunoterapia licenciados para o mesotelioma.
Opções de Tratamento na Recidiva
Há opções de tratamento para pacientes cujo mesotelioma progride após quimioterapia inicial baseada em platina. O Dr. Dean Fennell esteve diretamente envolvido no estudo CONFIRM, um ensaio duplo-cego controlado por placebo que forneceu a única evidência de um medicamento capaz de melhorar a sobrevida no cenário de recidiva. O estudo confirmou que o nivolumabe em monoterapia pode melhorar a sobrevida em aproximadamente 30%. Esse agente está disponível para certos pacientes em sistemas como o Serviço Nacional de Saúde do Reino Unido.
Transcrição Completa
Dr. Anton Titov, MD: Qual é a abordagem clássica para o tratamento quimioterápico sistêmico do mesotelioma?
Dr. Anton Titov, MD: Onde a terapia-alvo e a imunoterapia se encaixam nas opções de tratamento atuais para pacientes com mesotelioma?
Dr. Dean Fennell, MD: Até o ano passado, por volta de agosto, tínhamos apenas uma opção de tratamento sistêmico aprovada para pacientes com mesotelioma: pemetrexede com cisplatina ou carboplatina.
Essa combinação está associada a cerca de seis meses de benefício na sobrevida livre de progressão. Não é um resultado excelente quando olhamos de modo geral. As taxas de resposta no estudo original são citadas em 40% dos pacientes.
Vemos um bom controle geral dos sintomas com a quimioterapia. Há uma melhora na sobrevida demonstrada no estudo original que comparou pemetrexede e cisplatina com pemetrexede sozinha.
Tivemos que esperar pelo estudo Checkmate 743. Houve vários estudos de braço único e combinações, incluindo ipilimumabe e nivolumabe na recidiva do mesotelioma, que mostraram resultados promissores.
Destacamos o estudo clínico MAPS2, que mostrou o benefício de ipilimumabe e nivolumabe na recidiva do mesotelioma. Esse tratamento foi randomizado contra quimioterapia e demonstrou superioridade geral, com um hazard ratio de cerca de 0,74 para sobrevida global.
Isso levou, no ano passado, à aprovação da FDA, rapidamente seguida pelas agências europeias e pela MHRA do Reino Unido. Ao analisar os dados em detalhes, a decisão imediata de oferecer imunoterapia é algo que o médico talvez precise reconsiderar.
Isso ocorre porque, no mesotelioma não epitelioide, não há dúvida: o hazard ratio para sobrevida global é inferior a 0,5. Isso se deve em parte ao desempenho menos favorável desse grupo de pacientes com quimioterapia.
Mas a imunoterapia é, sem questionamento, a opção que esses pacientes devem receber. Então, isso não é uma questão.
A principal questão no momento é:
Dr. Anton Titov, MD: O que fazer para pacientes com mesotelioma maligno epitelioide?
Dr. Dean Fennell, MD: Mencionei seis meses de benefício. Isso é o que vemos com quimioterapia e também com imunoterapia combinada.
De fato, ao analisar a sobrevida global no subgrupo de mesotelioma epitelioide, não vemos uma superioridade ou diferença significativa entre imunoterapia combinada e quimioterapia.
Portanto, o que temos é uma oportunidade de melhorar os desfechos no grupo de mesotelioma epitelioide. Essa abordagem está sendo adotada por muitos pesquisadores ao redor do mundo.
É combinar imunoterapia com quimioterapia. Vimos isso se tornar o novo padrão de cuidado no câncer de pulmão, por exemplo, incluindo câncer de pulmão de pequenas células e não pequenas células.
Estamos potencializando os efeitos da quimioterapia com imunoterapia, ou vice-versa. Ensaios de fase três, como o 227, o BEAT-meso e o mais recente DREAM3R para mesotelioma, estão em andamento.
Esses estudos nos dirão se, para o mesotelioma epitelioide, uma superioridade pode ser alcançada com a adição de um único medicamento (Durvalumabe). No estudo BEAT-meso, Bevacizumabe e Atezolizumabe são adicionados à quimioterapia.
Se olharmos para o câncer de pulmão, vimos uma atividade absolutamente arrasadora. É claro que esperamos o mesmo para o mesotelioma. Mas só o tempo dirá.
Dr. Anton Titov, MD: Que tipo de agentes imunoterápicos estão sendo usados atualmente para o mesotelioma?
Dr. Anton Titov, MD: Quais são os principais agentes, e como escolher entre eles?
Dr. Dean Fennell, MD: Essa pergunta é fácil porque a aprovação da FDA foi dada para o nivolumabe, que tem como alvo o ponto de controle imunológico PD-1, um ponto de controle inibitório que essencialmente remove o escudo que o tumor usa para se proteger da vigilância imune.
E o CTLA-4, que é o alvo do Ipilimumabe. O Ipilimumabe não mostrou atividade como agente único em um estudo randomizado de fase 2 chamado DETERMINE na recidiva do mesotelioma.
No entanto, ipilimumabe pode ser combinado com nivolumabe. Como vimos em melanoma e câncer renal, a sinergia entre esses dois agentes parece ser muito importante.
Esses são os dois medicamentos agora licenciados e são os principais agentes de imunoterapia para o mesotelioma.
Posso acrescentar, porque estive diretamente envolvido nesse estudo clínico, que mostramos a única evidência de um medicamento que melhora a sobrevida na recidiva do mesotelioma após terapia baseada em platina: o nivolumabe.
No estudo duplo-cego controlado por placebo CONFIRM, publicado novamente no ano passado, confirmamos que o nivolumabe pode melhorar a sobrevida em cerca de 30%. No Reino Unido, por exemplo, certos pacientes podem recebê-lo pelo Serviço Nacional de Saúde.
No entanto, como vimos com o câncer de pulmão, a expectativa é que as imunoterapias avancem do cenário de recidiva para o tratamento de primeira linha. Isso é exatamente o que aconteceu com ipilimumabe e nivolumabe.