Inibidores de MEK para Neurofibromatose Tipo 1: Um Guia Abrangente para Pacientes

Sumário

• Introdução à NF1 e Inibidores de MEK
• Comparação entre Diferentes Inibidores de MEK
• Usos Específicos de Inibidores de MEK em Tumores
• Neurofibromas Plexiformes
• Neurofibromas Atípicos
• Tumores Malignos da Bainha de Nervos Periféricos
• Neurofibromas Cutâneos
• Gliomas de Baixo Grau
• Leucemia Mielomonocítica Juvenil
• Manifestações Não Tumorais
• Considerações Práticas de Tratamento
• Recomendações de Consenso
• Informações da Fonte

Introdução à NF1 e Inibidores de MEK

A neurofibromatose tipo 1 (NF1) é uma condição genética que afeta cerca de 1 em cada 3.000 pessoas. Ela resulta de alterações no gene NF1, que levam à superativação da via RAS, impulsionando a formação de tumores e outros sintomas associados à NF1, incluindo desafios neurocognitivos e anormalidades ósseas.

A recente aprovação de inibidores de MEK (MEKi) representa um avanço significativo no tratamento da NF1. Esses medicamentos atuam bloqueando a via RAS superativa. O selumetinibe foi o primeiro a ser aprovado especificamente para neurofibromas plexiformes sintomáticos e inoperáveis em crianças com NF1 nos Estados Unidos, União Europeia e outras regiões.

Esta revisão abrangente examina as evidências atuais sobre o uso de inibidores de MEK em diversas manifestações da NF1. Exploramos tanto os sintomas relacionados a tumores quanto os não tumorais, oferecendo orientações práticas baseadas nas pesquisas clínicas mais recentes e no consenso de especialistas.

Comparação entre Diferentes Inibidores de MEK

Vários inibidores de MEK estão disponíveis, todos derivados de estruturas químicas semelhantes, mas com diferenças importantes em suas propriedades. Os cinco principais incluem selumetinibe, trametinibe, cobimetinibe, binimetinibe e mirdametinibe. Todos são administrados por via oral, mas possuem meias-vidas variadas (tempo de atividade no organismo), que vão de aproximadamente 5 a 10 horas para o binimetinibe a 3 a 5 dias para o trametinibe.

Esses medicamentos compartilham perfis de efeitos colaterais semelhantes, que podem incluir erupção cutânea, inflamação ao redor das unhas (paroníquia), diminuição da função cardíaca e alterações laboratoriais, como elevação da creatina quinase (uma enzima muscular) e disfunção hepática. Embora estudos pré-clínicos tenham sugerido capacidades variadas de penetração no cérebro, esses achados não previram de forma confiável a eficácia contra tumores do sistema nervoso central.

A dosagem para NF1 difere significativamente da usada no tratamento do câncer em adultos. A maioria dos ensaios clínicos para NF1 utiliza doses mais baixas do que as aprovadas para cânceres em adultos. Evidências recentes também sugerem que os inibidores de MEK podem alterar o ambiente imunológico do tumor, contribuindo para sua eficácia além dos efeitos tumorais diretos.

Atualmente, a disponibilidade de formulações (especialmente versões adequadas para crianças), cobertura por planos de saúde e experiência clínica específica com manifestações de NF1 são os fatores mais relevantes para diferenciar esses medicamentos, uma vez que não há estudos de comparação direta que avaliem sua eficácia relativa ou perfis de efeitos colaterais em pacientes com NF1.

Usos Específicos de Inibidores de MEK em Tumores

Os inibidores de MEK demonstraram resultados promissores em vários tipos de tumores associados à NF1. A resposta varia conforme o tipo específico de tumor, sua localização e fatores individuais do paciente. Ensaios clínicos mostraram resultados particularmente fortes para neurofibromas plexiformes, com evidências crescentes que apoiam seu uso em outras manifestações.

O mecanismo de ação envolve o direcionamento da via RAS, que se torna superativa devido a mutações no gene NF1. Essa ativação impulsiona o crescimento tumoral em tumores relacionados à NF1, tornando a inibição de MEK uma abordagem direcionada que atua na causa raiz dessas manifestações, em vez de apenas controlar os sintomas.

Neurofibromas Plexiformes

Neurofibromas plexiformes (NP) são tumores nervosos complexos que afetam muitas pessoas com NF1 e podem causar sintomas significativos, como dor, limitações funcionais e desfiguração. Esses tumores se desenvolvem quando o gene NF1 normal é inativado nas células de Schwann, levando à ativação da via RAS.

Ensaios clínicos demonstraram eficácia notável de inibidores de MEK contra NP. Em um ensaio de fase 1, o selumetinibe mostrou resposta parcial (definida como redução >20% no volume tumoral na ressonância magnética) em 17 de 24 participantes (71%). O estudo subsequente de fase 2 apresentou uma taxa de resposta de 68% (34 de 50 participantes).

Talvez ainda mais importante, o selumetinibe prolongou a sobrevida livre de progressão, sem que nenhum participante apresentasse progressão tumoral durante o primeiro ano de tratamento, apesar de 21 participantes terem tumores em crescimento ao ingressar no estudo. Os pacientes relataram melhorias significativas na dor, função pulmonar, força e amplitude de movimento.

Embora a maioria dos participantes tenha experimentado pelo menos um efeito colateral relacionado ao tratamento, a maioria foi leve (grau 1-2) e não exigiu ajuste de dose ou interrupção. Esses resultados levaram à aprovação regulatória do selumetinibe para pacientes pediátricos com NF1 e NP inoperáveis.

Outros inibidores de MEK mostraram eficácia semelhante:

• Trametinibe demonstrou taxa de resposta de 46% (12 de 26 crianças) em um estudo de fase 1/2A
• Binimetinibe mostrou 70% de resposta em crianças e 65% em adultos em resultados interinos de ensaio de fase 2
• Mirdametinibe apresentou taxa de resposta de 42% (8 de 19 participantes) naqueles com 16 anos ou mais

Embora o selumetinibe permaneça o único tratamento aprovado para essa indicação em crianças, evidências sugerem que outros inibidores de MEK são provavelmente igualmente eficazes. O uso de inibidores de MEK para NP sintomáticos em adultos ou para NP assintomáticos, mas em crescimento e inoperáveis, pode ser apropriado, embora ainda sejam necessários resultados de estudos prospectivos.

Neurofibromas Atípicos

Neurofibromas atípicos (NA) são definidos por características histológicas específicas, incluindo aumento da celularidade e atipia celular sem características malignas. Muitos NA apresentam deleção dos genes CDKN2A/B. Esses tumores são importantes na NF1 porque podem ser lesões precursoras que podem evoluir para tumores malignos da bainha de nervos periféricos (TMBNP).

Muitos neurofibromas atípicos mostram aumento da atividade em exames de PET especializados em comparação com neurofibromas plexiformes e frequentemente aparecem como lesões nodulares distintas na ressonância magnética. Modelos murinos de NA exploraram o papel dos inibidores de MEK isoladamente e em combinação com outros agentes.

Ensaios clínicos também avaliaram respostas dessas lesões nodulares distintas e neurofibromas atípicos a inibidores de MEK, sugerindo que alguns podem responder ao tratamento. No entanto, estudos prospectivos são necessários para definir a taxa de resposta e comparar a eficácia com neurofibromas plexiformes e outros tumores.

Se a cirurgia não for viável, o tratamento de neurofibromas atípicos com um inibidor de MEK pode ser considerado, com base em dados preliminares que indicam possibilidade de resposta. Antes de iniciar a terapia, é essencial descartar TMBNP, e os pacientes devem ser monitorados de perto para avaliar a resposta ao tratamento.

Tumores Malignos da Bainha de Nervos Periféricos

Tumores malignos da bainha de nervos periféricos (TMBNP) ocorrem em aproximadamente 10% dos indivíduos com NF1, frequentemente surgindo de neurofibromas plexiformes pré-existentes ou neurofibromas atípicos. Esses cânceres agressivos são a principal causa de morte para pessoas com NF1.

Apesar da inibição do crescimento celular em linhagens celulares de TMBNP com inibidores de MEK, modelos animais tratados com inibidores de MEK em monoterapia produziram supressão de crescimento limitada ou nula. A inibição do crescimento tumoral foi transitória e resultou em resistência e reativação das vias-alvo.

A terapia combinada de inibidores de MEK com outros alvos de interesse na patogênese do TMBNP (incluindo mTOR, MNK, BRD e MET) em modelos pré-clínicos demonstrou regressão tumoral com respostas sinérgicas. No entanto, até o momento, não há evidências de que inibidores de MEK em monoterapia sejam eficazes para o tratamento de TMBNP.

Evidências anedóticas também sugerem que inibidores de MEK não previnem o desenvolvimento de TMBNP, uma vez que o surgimento desses tumores malignos foi relatado em pacientes em tratamento com inibidor de MEK. Ensaios clínicos em andamento e futuros para TMBNP investigarão terapias combinadas com inibidores de MEK.

Neurofibromas Cutâneos

Neurofibromas cutâneos (NC) são tumores de pele que afetam mais de 95% dos adultos com NF1 e representam uma grande preocupação de qualidade de vida, constituindo uma necessidade não atendida significativa para pessoas com NF1. Pesquisas recentes identificaram uma potencial célula de origem para esses tumores e descobriram vias de desenvolvimento compartilhadas entre neurofibromas cutâneos e plexiformes.

Um ensaio clínico de selumetinibe para neurofibromas cutâneos está em andamento, e relatos iniciais mostram que todos os participantes avaliáveis (6 pacientes) demonstraram pelo menos uma diminuição de 20% no volume médio de neurofibroma cutâneo em comparação com a linha de base. No entanto, os participantes também experimentaram efeitos colaterais sistêmicos, incluindo erupção cutânea, hipertensão e infecções de pele que limitaram a duração do tratamento.

Um estudo de fase 1 avaliando três concentrações de gel do inibidor tópico de MEK NFX-179 relatou recentemente boa tolerabilidade, levando a um estudo de fase 2 maior. Embora os inibidores de MEK mostrem atividade preliminar contra neurofibromas cutâneos, ainda é necessário trabalho significativo para determinar a extensão da resposta, métodos ideais de administração, dosagem, tempo e duração do tratamento para maximizar os benefícios terapêuticos.

Gliomas de Baixo Grau

A maioria dos gliomas de baixo grau (GBG) pediátricos associados à NF1 envolve perda de ambos os alelos NF1 sem as anormalidades BRAF comuns em casos esporádicos. Crianças mais velhas e adultos jovens com GBG associados à NF1 podem ter alterações genéticas adicionais, incluindo mutações CDKN2A/B e ATRX, que podem levar a comportamentos tumorais mais agressivos, apesar de manterem algumas características pilocíticas.

Estudos pré-clínicos apoiaram a investigação clínica de inibidores de MEK para gliomas de baixo grau. O tratamento com selumetinibe levou à diminuição do volume tumoral e maior sobrevida livre de progressão em modelos, enquanto o mirdametinibe diminuiu o volume tumoral e a proliferação ou preveniu a formação de tumores em dois modelos murinos de glioma de baixo grau associado à NF1.

Um estudo clínico de fase 2 de selumetinibe incluiu um grupo de 25 crianças com glioma de baixo grau associado à NF1 recorrente, refratário ou progressivo. Destas, 10 crianças (40%) alcançaram uma resposta parcial sustentada (redução ≥50% no tamanho do tumor) ao selumetinibe na dose recomendada de fase 2 de 25 mg/m²/dose duas vezes ao dia. Os 15 participantes restantes (60%) demonstraram doença estável, e a sobrevida livre de progressão em 2 anos foi de 96%.

Para gliomas da via óptica associados à NF1, os resultados visuais são tão importantes quanto o controle tumoral. Entre 10 crianças com glioma da via óptica associado à NF1 recorrente, refratário ou progressivo tratadas com selumetinibe, a acuidade visual melhorou em duas (20%) e permaneceu estável em oito (80%). Isso se compara favoravelmente à terapia baseada em carboplatina, onde estudos anteriores mostraram que a acuidade visual melhorou em 32%, estava estável em 40% e piorou em 28% de 88 pacientes previamente não tratados.

Esses achados levaram ao desenvolvimento de um estudo de fase 3 comparando selumetinibe com carboplatina e vincristina em glioma de baixo grau associado a NF1 não tratado, bem como múltiplos ensaios de fase 2 com outros inibidores de MEK investigando especificamente o glioma de baixo grau associado a NF1.

Leucemia Mielomonocítica Juvenil

Crianças com NF1 têm risco aumentado de desenvolver leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ), uma leucemia unicamente dependente de RAS que atualmente só é curável por transplante de células-tronco. Embora aproximadamente 10% dos pacientes com LMMJ apresentem mutações secundárias na via RAS ao diagnóstico e na recidiva, todos os pacientes mantêm sua mutação iniciadora na via RAS em alta frequência.

Essa dependência única da sinalização RAS ativada levou a testes extensivos de inibidores de MEK como terapia potencial. Estudos pré-clínicos investigaram o papel de inibidores de MEK em modelos de camundongos geneticamente modificados de LMMJ impulsionados por mutações em Kras, Nras ou Nf1. Os resultados sugerem benefício potencial, particularmente quando combinados com outros agentes direcionados.

Manifestações Não Tumorais

Além das manifestações relacionadas a tumores, a NF1 envolve numerosos sintomas não tumorais que impactam significativamente a qualidade de vida. Estes incluem anormalidades ósseas, dor crônica e desafios neurocognitivos. O potencial efeito de inibidores de MEK nessas manifestações não tumorais requer consideração cuidadosa.

Atualmente, há evidências clínicas robustas limitadas sobre o benefício clínico direto ou potencial dano da terapia com inibidores de MEK nas manifestações esqueléticas da NF1. Estudos futuros devem incluir monitoramento cuidadoso das manifestações esqueléticas em pacientes recebendo esses tratamentos.

A dor associada a neurofibroma plexiforme pode representar uma indicação potencial para tratamento com inibidores de MEK, mas isso deve ser monitorado sistematicamente usando medidas validadas de dor. Com base nos dados atuais, não há evidência de neurotoxicidade com tratamento com inibidores de MEK em crianças e adultos jovens, embora mais estudos sejam necessários para avaliar quaisquer benefícios neurocognitivos potenciais.

Considerações Práticas de Tratamento

Ao considerar o tratamento com inibidores de MEK, vários aspectos práticos merecem atenção. A resposta ao tratamento tanto para neurofibromas plexiformes quanto para gliomas de baixo grau pode ser gradual, mas pacientes que respondem geralmente mostram melhora clínica ou radiológica dentro de um ano após iniciar o tratamento.

A maioria dos estudos tratou pacientes por dois anos ou mais para neurofibromas plexiformes ou gliomas de baixo grau. É importante destacar que o crescimento de neurofibroma plexiforme frequentemente retoma após a interrupção do tratamento, enquanto a resposta parece mais duradoura em gliomas de baixo grau após suspensão do tratamento.

Inibidores de MEK são geralmente bem tolerados com rastreamento regular e manejo de efeitos colaterais. O tratamento deve ser temporariamente interrompido para efeitos colaterais clinicamente significativos e pode ser reiniciado em dose mais baixa uma vez que a toxicidade melhore. No entanto, dados de segurança em longo prazo ainda estão sendo avaliados por meio de estudos em andamento e experiência clínica.

Recomendações de Consenso

Um painel internacional e multidisciplinar de especialistas desenvolveu recomendações de consenso baseadas em evidências para o uso de inibidores de MEK na NF1:

Manifestações Tumorais

• Inibidores de MEK são aprovados para o tratamento de neurofibromas plexiformes sintomáticos e inoperáveis em crianças; seu uso em neurofibromas plexiformes assintomáticos, em crescimento e inoperáveis pode ser apropriado com base na situação clínica
• Não há evidência de que a monoterapia com inibidores de MEK irá prevenir ou tratar com sucesso tumores malignos da bainha de nervo periférico
• Inibidores de MEK são eficazes no tratamento de gliomas de baixo grau associados a NF1, mas são melhor utilizados no contexto de um ensaio clínico ou para doença recidivada, uma vez que seus efeitos em desfechos funcionais e controle tumoral em longo prazo são desconhecidos

Manifestações Não Tumorais

• Poucos dados clínicos estão disponíveis para o impacto de inibidores de MEK nas manifestações ósseas da NF1 e o monitoramento cuidadoso das manifestações esqueléticas durante o tratamento e em futuros ensaios clínicos é recomendado
• Dor associada a neurofibroma plexiforme pode ser uma indicação potencial para tratamento com inibidores de MEK, mas deve ser monitorada sistematicamente com medidas validadas de dor
• Com base nos dados atuais, não há evidência de neurotoxicidade com tratamento com inibidores de MEK em crianças e adultos jovens; mais estudos são necessários para avaliar qualquer benefício neurocognitivo potencial

Questões Práticas de Tratamento

• Neurofibromas plexiformes e gliomas de baixo grau podem ter resposta gradual, mas pacientes que respondem a inibidores de MEK geralmente mostram resposta clínica ou radiológica dentro de 1 ano
• A maioria dos estudos tratou por 2 anos ou mais para neurofibromas plexiformes ou gliomas de baixo grau; o crescimento de neurofibroma plexiforme frequentemente retoma após a suspensão do tratamento, mas a resposta pode ser mais duradoura em gliomas de baixo grau
• Inibidores de MEK são geralmente bem tolerados com rastreamento regular e manejo de toxicidades, mas devem ser suspensos para toxicidades clinicamente significativas e podem ser reiniciados em dose mais baixa uma vez que a toxicidade melhore; a segurança em longo prazo ainda está sendo avaliada

Informações da Fonte

Título do Artigo Original: Inibidores de MEK para manifestações da neurofibromatose tipo 1: Evidência clínica e consenso

Autores: Peter M. K. de Blank, Andrea M. Gross, Srivandana Akshintala, Jaishri O. Blakeley, Gideon Bollag, Ashley Cannon, Eva Dombi, Jason Fangusaro, Bruce D. Gelb, Darren Hargrave, AeRang Kim, Laura J. Klesse, Mignon Loh, Staci Martin, Christopher Moertel, Roger Packer, Jonathan M. Payne, Katherine A. Rauen, Jonathan J. Rios, Nathan Robison, Elizabeth K. Schorry, Kevin Shannon, David A. Stevenson, Elliot Stieglitz, Nicole J. Ullrich, Karin S. Walsh, Brian D. Weiss, Pamela L. Wolters, Kaleb Yohay, Marielle E. Yohe, Brigitte C. Widemann, e Michael J. Fisher

Publicação: Neuro-Oncology, Volume 24, Edição 11, Novembro 2022, Páginas 1845–1856

Nota: Este artigo de linguagem acessível é baseado em pesquisa revisada por pares e visa representar com precisão o conteúdo científico original, tornando-o acessível a pacientes e cuidadores.