Segurança em Longo Prazo do Ofatumumabe na Esclerose Múltipla Recorrente-Remitente: Resultados de Acompanhamento de 3,5 Anos

Sumário

• Introdução: Compreendendo o Tratamento com Ofatumumabe
• Métodos do Estudo e População de Pacientes
• Dados Demográficos dos Pacientes e Exposição ao Tratamento
• Principais Achados de Segurança
• Análise Detalhada de Infecções
• Alterações nos Níveis de Imunoglobulinas
• O que Esses Achados Significam para os Pacientes
• Limitações do Estudo
• Recomendações para Pacientes
• Informações da Fonte

Introdução: Compreendendo o Tratamento com Ofatumumabe

O ofatumumabe é o primeiro anticorpo monoclonal anti-CD20 totalmente humano aprovado para o tratamento das formas recorrentes da esclerose múltipla (EMRR). Diferente de outros medicamentos derivados de fontes animais, o ofatumumabe é produzido inteiramente a partir de sequências genéticas humanas, o que geralmente resulta em menor potencial de reações imunológicas. Este medicamento atua direcionando-se aos receptores CD20 nos linfócitos B, que desempenham um papel importante na inflamação e nos danos da esclerose múltipla.

O tratamento envolve injeções subcutâneas, com uma dose inicial de ataque nas semanas 0, 1 e 2, seguidas por doses mensais de manutenção de 20 mg. Estudos anteriores comprovaram sua eficácia no controle da EMRR, mas a segurança em longo prazo requer acompanhamento prolongado. Esta análise oferece dados abrangentes de segurança de pacientes tratados com ofatumumabe por até 3,5 anos, fornecendo informações valiosas para quem considera o tratamento a longo prazo.

Métodos do Estudo e População de Pacientes

Esta análise combinou dados de múltiplos ensaios clínicos para avaliar a segurança em longo prazo. Pacientes que completaram os ensaios de fase 3 ASCLEPIOS I/II, o ensaio de fase 2 APLIOS ou o ensaio de fase 2 APOLITOS puderam ingressar no estudo de extensão ALITHIOS. O ALITHIOS é um ensaio de fase 3b, aberto e em andamento, iniciado em novembro de 2018 e com previsão de continuar até 2029.

A análise de segurança incluiu 1.969 pacientes, divididos em dois grupos: 1.292 que continuaram o tratamento com ofatumumabe de estudos anteriores (grupo contínuo) e 677 que trocaram da teriflunomida para o ofatumumabe (grupo de transição). Foram coletados dados abrangentes de segurança, incluindo eventos adversos, valores laboratoriais e monitoramento específico para infecções, neoplasias malignas e níveis de imunoglobulinas.

O período de análise estendeu-se desde a primeira dose de ofatumumabe de cada paciente até 100 dias após a última dose, com dados coletados até 29 de janeiro de 2021. Essa abordagem detalhada garantiu a captura de sinais de segurança imediatos e tardios, oferecendo um panorama completo do perfil de segurança do medicamento.

Dados Demográficos dos Pacientes e Exposição ao Tratamento

A população do estudo refletiu a demografia típica da esclerose múltipla. Os 1.969 pacientes tinham idade média de 38,7 anos, sendo 68,3% do sexo feminino. A maioria (94,9%) tinha EM recorrente-remitente, enquanto 5,1% tinha EM secundariamente progressiva. O tempo médio desde o diagnóstico foi de 6,4 anos, e os pacientes apresentavam incapacidade moderada, com pontuação média na Escala Expandida do Estado de Incapacidade (EDSS) de 2,9.

A exposição ao tratamento variou entre os grupos. O grupo contínuo teve duração substancial de tratamento, com tempo médio em risco de 35,5 meses (cerca de 3 anos), totalizando 3.253 pacientes-ano de exposição. O grupo de transição teve tempo médio em risco de 18,3 meses (cerca de 1,5 ano), totalizando 986 pacientes-ano. Importante, 92,1% dos pacientes que ingressaram no estudo de extensão ainda estavam em tratamento com ofatumumabe na análise dos dados, indicando boa adesão.

Principais Achados de Segurança

O perfil geral de segurança manteve-se consistente com estudos anteriores de curto prazo. Entre todos os 1.969 pacientes, 1.650 (83,8%) apresentaram pelo menos um evento adverso. No entanto, a maioria dos eventos foi de gravidade leve a moderada. Apenas 9,0% dos pacientes tiveram eventos adversos grau 3 ou 4 (severos), e 9,7% experimentaram eventos adversos graves.

As taxas de incidência ajustadas por exposição (TIAE) por 100 pacientes-ano foram:

• 148,7 para qualquer evento adverso
• 4,8 para eventos adversos graves
• 5,8 para eventos adversos que levaram à interrupção do tratamento

Reações relacionadas à injeção foram comuns, mas geralmente controláveis. Reações sistêmicas (ocorrendo até 24 horas após a injeção) afetaram 24,8% dos pacientes, enquanto reações no local da injeção afetaram 11,5%. Essas reações foram mais frequentes após a primeira dose e diminuíram com as aplicações subsequentes. Apenas seis pacientes interromperam o tratamento devido a reações relacionadas à injeção.

Duas mortes ocorreram durante o estudo, ambas no grupo contínuo. Um paciente faleceu por pneumonia associada à COVID-19, e outro por suicídio. Nenhum dos óbitos foi considerado relacionado ao tratamento com ofatumumabe pelos investigadores.

Análise Detalhada de Infecções

As infecções foram cuidadosamente monitoradas durante todo o estudo. No total, 1.070 pacientes (54,3%) apresentaram infecções, com uma taxa de incidência ajustada por exposição de 44,1 por 100 pacientes-ano. As infecções mais comuns foram:

• Nasofaringite (resfriado comum): 16,8% dos pacientes
• Infecções do trato respiratório superior: 10,3% dos pacientes
• Infecções do trato urinário: 9,8% dos pacientes
• COVID-19: 5,8% dos pacientes

Infecções graves ocorreram em 58 pacientes (2,9%), com uma taxa de incidência ajustada por exposição de 1,4 por 100 pacientes-ano. As infecções graves mais frequentes foram apendicite (0,6%), pneumonia (0,5%) e pneumonia por COVID-19 (0,4%). Importante, os pesquisadores não identificaram infecções oportunistas, reativações de hepatite B ou casos de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP), que são preocupações relevantes em algumas terapias imunossupressoras.

As taxas de infecção mantiveram-se estáveis ao longo do tempo e não aumentaram com a maior duração do tratamento, o que é tranquilizador para pacientes em terapia de longo prazo.

Alterações nos Níveis de Imunoglobulinas

Os níveis de imunoglobulinas foram monitorados de perto, uma vez que o ofatumumabe afeta os linfócitos B, responsáveis pela produção dessas proteínas imunológicas. O estudo mostrou que os níveis médios de IgG permaneceram estáveis durante todo o tratamento. No entanto, os níveis médios de IgM diminuíram ao longo do tempo, mas mantiveram-se acima do limite inferior da normalidade na maioria dos pacientes.

Especificamente, 10,9% dos pacientes apresentaram níveis reduzidos de IgM, e essa foi a razão mais comum para interrupção do tratamento (53 pacientes, representando 46,1% de todas as descontinuações). O protocolo do estudo exigia a interrupção do tratamento se os níveis de imunoglobulinas caíssem significativamente, o que contribuiu para essas interrupções.

Crucialmente, a redução nos níveis de imunoglobulinas não foi associada a um aumento do risco de infecções graves. Este é um achado importante, pois sugere que as alterações observadas podem não ter significado clínico em termos de risco de infecção para a maioria dos pacientes.

O que Esses Achados Significam para os Pacientes

Este estudo de acompanhamento prolongado oferece dados tranquilizadores para pacientes que consideram o tratamento de longo prazo com ofatumumabe. O perfil de segurança manteve-se consistente ao longo do tempo, sem novas preocupações emergindo após até 3,5 anos de uso contínuo. As baixas taxas de infecções graves e a ausência de infecções oportunistas ou LMP são particularmente encorajadoras.

Para pacientes que trocaram da teriflunomida para o ofatumumabe, o perfil de segurança foi semelhante ao daqueles em tratamento contínuo, embora o grupo de transição tenha apresentado taxas ligeiramente menores de eventos adversos no geral (77,1% versus 87,3% no grupo contínuo). Isso indica que a transição para o ofatumumabe é geralmente bem tolerada.

Os níveis estáveis de IgG e as reduções controladas de IgM, sem aumento associado do risco de infecção, sugerem que os efeitos biológicos da depleção de linfócitos B com ofatumumabe não resultam em comprometimento imunológico clinicamente significativo para a maioria dos pacientes. Isso reforça o perfil benefício-risco favorável do medicamento para o tratamento de longo prazo da EMRR.

Limitações do Estudo

Embora este estudo forneça dados valiosos sobre segurança em longo prazo, algumas limitações devem ser consideradas. O estudo foi aberto, ou seja, pacientes e médicos sabiam que estavam usando ofatumumabe, o que poderia influenciar o relato de eventos adversos. No entanto, esse desenho reflete mais fielmente a prática clínica real do que estudos duplo-cegos.

A duração do acompanhamento, embora substancial (até 3,5 anos), pode ainda ser insuficiente para detectar eventos adversos muito raros ou de manifestação tardia. A natureza contínua do ensaio ALITHIOS fornecerá dados de prazo ainda mais longo conforme o estudo avança até 2029.

A população do estudo consistiu em participantes de ensaios clínicos que atenderam a critérios específicos de inclusão, o que pode não representar totalmente todos os pacientes com esclerose múltipla na prática clínica. No entanto, o grande tamanho da amostra (1.969 pacientes) e a diversidade geográfica reforçam a generalizabilidade dos achados.

Recomendações para Pacientes

Com base nesses achados abrangentes de segurança, pacientes que consideram o tratamento com ofatumumabe podem se tranquilizar quanto ao seu perfil de segurança em longo prazo. No entanto, algumas recomendações práticas emergem desta pesquisa:

1. Espere reações de injeção controláveis: A maioria das reações relacionadas à injeção ocorre após a primeira dose e diminui com as aplicações seguintes. Pré-medicação pode ajudar a reduzir essas reações.
2. Monitore para infecções: Embora infecções graves tenham sido incomuns, os pacientes devem manter-se vigilantes quanto à prevenção e relatar prontamente qualquer sinal de infecção aos profissionais de saúde.
3. Monitoramento regular é importante: O protocolo do estudo incluiu acompanhamento laboratorial regular, especialmente para níveis de imunoglobulinas. Os pacientes devem manter o monitoramento recomendado conforme orientado por seus médicos.
4. Tratamento de longo prazo parece sustentável: A alta taxa de continuidade (92,1% dos pacientes permanecendo em tratamento) sugere que a maioria tolera bem o ofatumumabe a longo prazo.
5. Discuta a transição de terapias: Para pacientes considerando a troca de outros tratamentos, os dados mostram que a transição para o ofatumumabe é geralmente bem tolerada, com perfil de segurança similar ao de usuários de longo prazo.

Informações da Fonte

Título do Artigo Original: Experiência de segurança com exposição contínua ao ofatumumabe em pacientes com formas recorrentes de esclerose múltipla por até 3,5 anos

Autores: Stephen L Hauser, Anne H Cross, Kevin Winthrop, Heinz Wiendl, Jacqueline Nicholas, Sven G Meuth, Paul S Giacomini, Francesco Saccà, Linda Mancione, Ronald Zielman, Morten Bagger, Ayan Das Gupta, Dieter A Häring, Valentine Jehl, Bernd C Kieseier, Ratnakar Pingili, Dee Stoneman, Wendy Su, Roman Willi, Ludwig Kappos

Publicação: Multiple Sclerosis Journal 2022, Vol. 28(10) 1576–1590

Nota: Este artigo, voltado para pacientes, baseia-se em pesquisa revisada por pares e busca representar com precisão os achados do estudo original, tornando-os acessíveis a pacientes e cuidadores.