Segurança de Longo Prazo do Ocrelizumabe na Esclerose Múltipla: Dados de Acompanhamento de 7 Anos

Sumário

• Introdução: Por Que Este Estudo É Importante
• Métodos do Estudo e População de Pacientes
• Perfil Geral de Segurança
• Análise Detalhada de Riscos Específicos
• Alterações Laboratoriais e Monitoramento
• Experiência no Mundo Real e Dados Pós-Comercialização
• Conclusões e Implicações Clínicas
• Limitações do Estudo
• Recomendações aos Pacientes
• Informações da Fonte

Introdução: Por Que Este Estudo É Importante

O ocrelizumabe (OCR) é uma opção terapêutica relevante tanto para a esclerose múltipla recorrente (EMR) quanto para a forma primariamente progressiva (EMPP). Como medicamento que atua por meio da depleção seletiva de certas células B, preservando a capacidade do organismo de regenerá-las e manter a proteção dos anticorpos existentes, representa um avanço significativo no tratamento da EM.

Estudos anteriores de curto prazo estabeleceram a eficácia e o perfil inicial de segurança do ocrelizumabe, mas até agora faltavam dados abrangentes de segurança além de alguns anos. Esta pesquisa aborda uma questão crucial para pacientes e médicos: qual a segurança do tratamento contínuo com ocrelizumabe ao longo de vários anos?

Para pacientes que consideram ou já utilizam o ocrelizumabe, compreender seu perfil de segurança em longo prazo é essencial para decisões terapêuticas informadas. Este estudo oferece a análise de segurança mais abrangente até o momento, acompanhando pacientes por até 7 anos de tratamento contínuo.

Métodos do Estudo e População de Pacientes

Esta análise combinou dados de segurança de 11 ensaios clínicos, incluindo tanto as fases controladas iniciais quanto as extensões em aberto, nas quais todos os participantes receberam ocrelizumabe. Os pesquisadores integraram dados de 5.680 pacientes com esclerose múltipla que receberam pelo menos uma dose do medicamento.

A população incluiu 4.376 indivíduos com EM recorrente e 1.304 com EM primariamente progressiva. A mediana de idade no início do tratamento foi de 38 anos para EMR e 47 anos para EMPP, variando de 18 a 66 anos, representando um espectro amplo de pacientes visto na prática clínica.

A exposição total ao ocrelizumabe somou 18.218 pacientes-ano, uma base substancial para avaliar sinais de segurança. Mais de 50% dos pacientes receberam pelo menos 5 doses, e 28% receberam pelo menos 10 doses, indicando exposição prolongada ao tratamento.

Para contexto, os pesquisadores também incluíram dados pós-comercialização até julho de 2020, quando aproximadamente 174.508 pacientes haviam iniciado o tratamento globalmente, com 167.684 começando após a aprovação do medicamento, totalizando 249.971 pacientes-ano de experiência no mundo real.

Perfil Geral de Segurança

A análise constatou que o ocrelizumabe manteve um perfil de segurança consistente ao longo de 7 anos de observação. A taxa de todos os eventos adversos foi de 248 por 100 pacientes-ano (IC 95%: 246–251), mantendo-se estável em comparação com fases anteriores dos ensaios.

Eventos adversos graves ocorreram a uma taxa de 7,3 por 100 pacientes-ano (IC 95%: 7,0–7,7), também consistente com observações prévias. A taxa de interrupção do tratamento por eventos adversos foi de 3,19% (181 em 5.680 pacientes) em até 7 anos, inferior às taxas dos comparadores durante os períodos controlados (3,35% para placebo e 6,17% para interferon beta-1a em até 3 anos).

Os motivos mais comuns para interrupção incluíram:

• Neoplasias malignas (40 casos, que exigiram interrupção obrigatória)
• Reações relacionadas à infusão (33 casos, a maioria na primeira aplicação)
• Infecções (27 casos, a maioria não grave)

Óbitos foram raros, com 26 casos relatados (11 em EMR e 15 em EMPP) em 5.680 pacientes ao longo de 18.218 pacientes-ano, representando uma taxa de 0,14 por 100 pacientes-ano (IC 95%: 0,09–0,21). As causas mais frequentes foram suicídios (7 casos), infecções (4 casos), neoplasias malignas (4 casos) e eventos cardíacos (3 casos).

Análise Detalhada de Riscos Específicos

Reações Relacionadas à Infusão: Permaneceram entre os eventos adversos mais comuns, com taxa de 25,9 por 100 pacientes-ano (IC 95%: 25,1–26,6) na população geral. A taxa diminuiu com infusões subsequentes, indicando que essas reações são mais frequentes no início do tratamento.

Infecções: As taxas gerais foram de 76,2 por 100 pacientes-ano (IC 95%: 74,9–77,4), sendo as mais comuns:

• Infecções do trato urinário (12,4 por 100 pacientes-ano)
• Nasofaringite (resfriado comum, 13,4 por 100 pacientes-ano)
• Infecções do trato respiratório superior (9,7 por 100 pacientes-ano)
• Bronquite (3,2 por 100 pacientes-ano)
• Influenza (3,7 por 100 pacientes-ano)

Infecções Graves: Ocorreram a uma taxa de 2,01 por 100 pacientes-ano (IC 95%: 1,81–2,23), sendo as mais comuns:

• Infecções do trato urinário (0,30 por 100 pacientes-ano)
• Pneumonia (0,30 por 100 pacientes-ano)
• Celulite (infecções de pele, 0,14 por 100 pacientes-ano)

Infecções graves por herpes vírus foram incomuns (0,03 por 100 pacientes-ano), e não houve relatos de reativação de hepatite B, criptococose, aspergilose, listeriose, toxoplasmose ou infecção por citomegalovírus.

Neoplasias Malignas: A taxa geral foi de 0,46 por 100 pacientes-ano (IC 95%: 0,37–0,57). Permaneceu consistente com dados epidemiológicos para populações com EM, sugerindo que o tratamento não aumenta significativamente o risco de câncer além do esperado nesses pacientes.

Alterações Laboratoriais e Monitoramento

O estudo acompanhou parâmetros laboratoriais para entender como o ocrelizumabe afeta componentes sanguíneos ao longo do tempo:

Contagens de Linfócitos: O tratamento resultou em redução aproximada de 15% nas contagens absolutas de linfócitos entre a linha de base e a semana 12, provavelmente devido à depleção esperada de células B. Os níveis mantiveram-se estáveis durante todo o tratamento.

Células T: A citometria de fluxo mostrou diminuições ≤6% nas populações de células T CD3+ até a semana 2, principalmente por redução em células T CD8+ em vez de CD4+. Esses níveis recuperaram-se gradualmente para a linha de base durante as extensões.

Neutrófilos: A maioria dos pacientes manteve níveis dentro da normalidade. A proporção com neutropenia acentuada (contagem absoluta de neutrófilos <1,5 × 10⁹/L) foi de 4,4% com ocrelizumabe versus 18,2% com interferon beta-1a nos ensaios de EMR.

Imunoglobulinas: O estudo encontrou alterações significativas nos níveis de anticorpos:

• Os níveis de IgM diminuíram em média 55,8% (redução média de 0,78 g/L)
• Os níveis de IgG diminuíram a uma taxa média de 0,33 g/L por ano (2,99% ao ano)
• Os níveis de IgA apresentaram declínio gradual similar

Apesar dessas reduções, a proporção de pacientes com níveis de imunoglobulina abaixo do limite inferior manteve-se relativamente baixa (7,7% para IgG na semana 312 na população OPERA).

Experiência no Mundo Real e Dados Pós-Comercialização

Até julho de 2020, dados pós-comercialização de aproximadamente 174.508 pacientes que iniciaram o tratamento globalmente mostraram consistência com os achados dos ensaios clínicos. A taxa de mortalidade em ambientes reais foi ligeiramente maior, 0,28 por 100 pacientes-ano (IC 95%: 0,26–0,31) em comparação com o ambiente controlado, o que era esperado dada a população mais ampla e menos selecionada no uso real.

Em relação à leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP), infecção cerebral grave associada a alguns imunossupressores, nenhum caso foi relatado nos ensaios clínicos até julho de 2020. Fora dos ensaios, houve 9 casos confirmados, 8 dos quais considerados "carryover" de tratamentos prévios com outros imunossupressores.

Isso sugere que o risco de LMP com ocrelizumabe parece baixo, especialmente em pacientes sem histórico de terapias altamente imunossupressoras.

Conclusões e Implicações Clínicas

Esta análise de segurança de 7 anos oferece dados tranquilizadores para pacientes que consideram ou já utilizam o ocrelizumabe. A pesquisa demonstra que o tratamento contínuo por até 7 anos em ensaios clínicos, seguido por mais de 3 anos de uso amplo no mundo real, mantém um perfil de segurança favorável e manejável.

Nenhuma nova preocupação de segurança surgiu com maior duração do tratamento, aspecto crucial para uma condição crônica como a EM, que requer terapia prolongada. As taxas de infecções graves e neoplasias malignas mantiveram-se consistentes com os intervalos esperados na população com EM, indicando que esses riscos não são significativamente aumentados pelo ocrelizumabe.

O declínio gradual nos níveis de imunoglobulina ao longo do tempo justifica monitoramento contínuo, mas seu significado clínico requer estudo adicional, uma vez que as taxas de infecções graves não aumentaram correspondentemente.

Limitações do Estudo

Embora este estudo forneça dados extensos de segurança, algumas limitações devem ser consideradas. O uso de dados de extensão em aberto e controles históricos para comparação caracteriza isso como evidência de Classe III, menos robusta que dados de ensaios controlados randomizados.

A população de ensaios clínicos pode não representar totalmente todos os pacientes com EM na prática, já que os estudos tipicamente excluem indivíduos com certas comorbidades ou doença mais avançada. Os dados pós-comercialização ajudam a mitigar essa limitação, mas apresentam desafios em termos de consistência e completude dos relatos.

Além disso, embora 7 anos representem um acompanhamento substancial, dados de prazo ainda mais longo são necessários para compreender totalmente o perfil de segurança ao longo de décadas, o que pode ser relevante para pacientes jovens que usem o medicamento por muitos anos.

Recomendações aos Pacientes

Com base nesta análise extensa, pacientes em uso de ocrelizumabe podem se tranquilizar quanto ao seu perfil de segurança em longo prazo. No entanto, algumas recomendações importantes emergem:

1. Manter o monitoramento regular: Exames de sangue para acompanhar contagem de linfócitos, neutrófilos e níveis de imunoglobulina continuam importantes durante todo o tratamento.
2. Comunicar infecções prontamente: Pacientes devem informar quaisquer sinais de infecção aos profissionais de saúde rapidamente, considerando o modesto aumento no risco de infecções graves.
3. Aderir à pré-medicação para infusão: A redução de reações à infusão com aplicações subsequentes apoia a manutenção do regime padrão de pré-medicação.
4. Manter os exames de rotina para câncer: A taxa de malignidade manteve-se consistente com as esperadas em EM, reforçando a importância de rastreamento apropriado para a idade, independentemente do tratamento.
5. Discutir preocupações com seu neurologista: Qualquer questão sobre tratamento prolongado deve ser debatida com a equipe de saúde, que pode ajudar a balancear benefícios do controle da doença contra riscos potenciais.

Esta pesquisa reforça que o ocrelizumabe permanece uma opção terapêutica importante tanto para a esclerose múltipla recorrente quanto para a primária progressiva, com perfil de segurança consistente em longo prazo.

Informações da Fonte

Título do Artigo Original: Segurança do Ocrelizumabe em Pacientes com Esclerose Múltipla Recorrente e Primária Progressiva

Autores: Stephen L. Hauser, MD, Ludwig Kappos, MD, Xavier Montalban, MD, PhD, MBA, Licinio Craveiro, MD, PhD, Cathy Chognot, PhD, Richard Hughes, MD, Harold Koendgen, MD, PhD, Noemi Pasquarelli, PhD, MSc, Ashish Pradhan, MD, Kalpesh Prajapati, MSc, MPhil, e Jerry S. Wolinsky, MD

Publicação: Neurology 2021;97:e1546–e1559. doi:10.1212/WNL.0000000000012700

Nota: Este artigo de linguagem acessível baseia-se em pesquisa revisada por pares e visa representar com precisão as descobertas do estudo original, tornando-as acessíveis a leitores não especialistas.