Últimos Avanços no Tratamento da Doença Inflamatória Intestinal Pediátrica
Sumário
Introdução: O Desafio Crescente da DII Pediátrica
O Canadá enfrenta um desafio significativo com a doença inflamatória intestinal (DII) na infância, que inclui a doença de Crohn e a colite ulcerativa. Dados recentes mostram que o país tem uma das maiores taxas mundiais de DII com início na infância. Atualmente, cerca de 6.158 crianças e jovens com menos de 18 anos vivem com DII, e a cada ano são diagnosticados entre 600 e 650 novos casos em menores de 16 anos.
Preocupa ainda mais a projeção de que esse número chegará a 8.079 crianças afetadas até 2035. Os novos casos pediátricos representam aproximadamente 10% a 20% de todos os diagnósticos recentes de DII. O aumento mais expressivo ocorreu em crianças menores de 5 anos, embora a DII que se manifesta na adolescência continue sendo a mais comum.
Dados recentes do sistema de saúde indicam que a incidência nacional geral de DII foi de 29,9 por 100.000 pessoas (intervalo de confiança de 95%: 28,3–31,5) em 2023. A incidência está aumentando na faixa pediátrica (variação percentual média anual: 1,27%; IC95%: 0,82–1,67), enquanto se mantém estável em adultos (VPMA: 0,26%; IC95%: -0,42–0,82). Esse crescimento na incidência pediátrica é um fenômeno global, ativamente investigado por pesquisadores.
O cuidado atual da DII em pediatria está evoluindo para uma abordagem de medicina de precisão, com estratégias individualizadas e padronizadas em genética, estratificação de risco, identificação de fenótipos da doença, terapias nutricionais e avançadas, além de clínicas multidisciplinares especializadas que compreendem os desafios únicos enfrentados por pacientes pediátricos e suas famílias após o diagnóstico.
Descobertas Genéticas na DII Infantil
Pesquisas identificaram que fatores genéticos, disbiose microbiana (desequilíbrio da flora intestinal) e respostas imunes alteradas associadas a fatores ambientais são os principais influenciadores no desenvolvimento da DII. A contribuição de cada um desses fatores varia conforme a idade da criança no momento do diagnóstico.
Com os avanços no sequenciamento de DNA de última geração, hoje é possível diagnosticar geneticamente crianças com DII ou condições semelhantes, classificadas como 'DII monogênica'. Esses casos são geralmente raros, graves e refratários a terapias convencionais. Uma revisão sistemática recente reuniu dados sobre casos estabelecidos de DII monogênica, revelando que o defeito monogênico mais comum foi a colite por deficiência na sinalização de interleucina (IL)-10, seguida por doença granulomatosa crônica (DGC) e deficiência do inibidor de apoptose ligado ao X (XIAP).
Vale destacar que mais de 10% dos casos de DII monogênica foram identificados em adultos, indicando que essas formas genéticas podem se manifestar tardiamente. A pesquisa mostrou que 76% dos pacientes com DII monogênica desenvolveram pelo menos uma complicação extraintestinal ao longo da doença, com tratamentos incluindo cirurgia (27,1%), transplante de células-tronco hematopoiéticas (23,1%) e terapias biológicas (32,9%).
Esses dados ressaltam a diversidade da doença monogênica, e os médicos devem considerar testes genéticos em todos os pacientes com manifestação atípica, doença extraintestinal significativa ou refratários a terapias padrão.
Dieta e Terapias Nutricionais
A dieta tem sido associada tanto ao desenvolvimento quanto ao padrão de recaída-remissão da DII, com extensa pesquisa sobre seu papel nessa condição. Diversos estudos de epidemiologia nutricional demonstram associações negativas com padrões alimentares ocidentais e efeitos protetores da dieta mediterrânea. Estudos em animais vinculam alimentos ultraprocessados e industrializados ao surgimento de inflamação.
O pilar da terapia nutricional na DII pediátrica tem sido a nutrição enteral exclusiva (NEE) para a doença de Crohn – tratamento no qual os pacientes recebem apenas fórmula líquida por várias semanas. No Canadá, as taxas de uso de NEE são comparáveis às de corticosteroides na terapia de indução, conforme dados da Rede Canadense de DII em Crianças.
A NEE mostrou eficácia em múltiplos estudos para induzir remissão, cicatrização mucosa e reabilitação nutricional. Também demonstrou benefício em crianças com doença estenosante/penetrante ou com massas inflamatórias. A seleção adequada do paciente é crucial para o sucesso da NEE, que funciona melhor quando acompanhada por um nutricionista em um centro especializado em DII com experiência nessa terapia.
Pesquisas indicam que pacientes com doença predominantemente ileal distal e gravidade leve a moderada são os que mais respondem à NEE. Estudos sobre assinaturas do microbioma e marcadores genéticos relacionados ao sucesso da NEE estão em andamento, o que pode ajudar a identificar os pacientes com maior potencial de benefício.
Diversas terapias dietéticas têm sido propostas como 'dietas de tratamento' para DII, com uma revisão recente da literatura identificando mais de 24 dietas diferentes usadas no manejo. A mais estudada é a Dieta de Exclusão da Doença de Crohn (DEDC), que combina alimentação restritiva com nutrição enteral parcial (NEP) em fases de restrição gradual.
As restrições dietéticas basearam-se em dados de animais nos quais certos alimentos impactaram a inflamação, a disbiose ou a permeabilidade intestinal. Essa combinação teve resultado semelhante ao da NEE na indução de remissão na 6ª semana (75% no grupo DEDC + NEP vs. 59% no grupo NEE), mas sucesso limitado em pacientes com doença grave ou que perderam resposta a biológicos.
Entre os centros pediátricos canadenses, ainda há variação significativa nas recomendações dietéticas padrão e na adoção de terapias nutricionais, à espera de dados mais robustos sobre dietas terapêuticas – uma fonte de frustração para pacientes e famílias que buscam abordagens dietéticas para controlar a DII.
Tratamentos Medicamentosos
O número de terapias medicamentosas aprovadas para DII em adultos cresceu rapidamente nos últimos anos. No entanto, a indisponibilidade desses medicamentos para crianças tem sido um problema crescente para os profissionais de DII pediátrica. Há um atraso significativo até a conclusão de ensaios clínicos randomizados pediátricos e a concessão de aprovação regulatória, levando ao uso prolongado off-label de novas terapias em crianças.
Terapias de indução tradicionais, como corticosteroides e NEE, continuam em uso, mas a utilização de imunomoduladores como monoterapia de manutenção, especialmente na doença de Crohn, diminuiu consideravelmente, à medida que os médicos passam a focar em 'terapias precoces eficazes' como parte de uma abordagem treat-to-target. Isso é especialmente relevante, já que a maioria dos pacientes pediátricos apresenta doença moderada a grave e extensa.
Na colite ulcerativa, o estudo PROTECT mostrou que uma parcela significativa de crianças responsivas a esteroides responde a terapias padrão com 5-ASA, mas em 52 semanas, apenas 40% dos pacientes conseguiram manter a terapia com 5-ASA sem necessidade de intensificação do tratamento.
Terapias anti-fator de necrose tumoral (TNF) continuam sendo as mais utilizadas para manutenção em pediatria, devido à sua longa disponibilidade e eficácia, com infliximabe e adalimumabe sendo os únicos biológicos licenciados para crianças. No entanto, cerca de um terço dos pacientes com DII não respondem à terapia anti-TNF, e outros 20% a 30% desenvolvem perda secundária de resposta, com ou sem formação de anticorpos anti-medicamento.
O uso de dosagem baseada na área de superfície corporal (ASC) para crianças pequenas e o monitoramento terapêutico proativo de medicamentos mostraram benefícios em crianças em comparação com adultos, possivelmente devido a diferenças na depuração do fármaco e na composição corporal. Crianças mais jovens e com menor peso exigem mais medicamento por quilograma para alcançar exposição comparável à de crianças mais velhas e adultos.
Opções Emergentes de Tratamento
Em 2014, o vedolizumabe tornou-se o primeiro medicamento anti-integrina desenvolvido especificamente para doenças gastrointestinais em adultos, direcionando α4β7. Tem sido usado off-label em pediatria, inicialmente em pacientes refratários a anti-TNF, e mais recentemente em pacientes naive a tratamento, especialmente com colite ulcerativa.
Vários estudos observacionais pediátricos demonstram sua segurança e eficácia, sendo o maior deles o estudo VEDOKIDS, que mostrou taxas de remissão livre de esteroides de 42% na 14ª semana em colite ulcerativa e 32% na doença de Crohn. Algum benefício foi observado em pacientes naive a tratamento. Os dados de segurança até o momento são excelentes, tornando este medicamento uma opção atraente para pacientes pediátricos.
Ustekinumabe, um anticorpo monoclonal que se liga à subunidade p40 da IL-12 e IL-23, é aprovado em adultos e tem sido usado off-label no Canadá desde 2016 em crianças. Dados canadenses mostraram remissão livre de esteroides de 44% na 52ª semana em pacientes com colite ulcerativa que falharam à terapia anti-TNF. Na doença de Crohn, dados canadenses indicaram que 38,6% dos pacientes alcançaram remissão clínica na 52ª semana. Ambos os estudos relataram bons perfis de segurança.
Inibidores de JAK-STAT, que bloqueiam a fosforilação da via STAT intracelular, foram a primeira classe de pequenas moléculas direcionadas usadas em DII. Séries de casos publicadas demonstram eficácia e dados preliminares de segurança em crianças, com até 41,2% dos pacientes alcançando resposta clínica e remissão livre de esteroides em 52 semanas. Um segundo pequeno estudo mostrou melhora nas taxas de colectomia em pacientes hospitalizados refratários a esteroides e anti-TNF.
Novas moléculas que têm como alvo a p19, exclusiva da IL-23 – incluindo risanquizumabe, mirikizumabe e guselcumabe – estão em ensaios clínicos com adultos, com dados encorajadores. Ensaios clínicos pediátricos estão em andamento. Moduladores do receptor de esfingosina-1-fosfato (S1P) são outra nova classe de medicamentos em ensaios para DII, com o ozanimode atualmente em estudo para doença de Crohn pediátrica.
Com múltiplos novos medicamentos e vias disponíveis, especialistas em DII pediátrica terão mais opções de tratamento. Dados sobre sequenciamento e posicionamento terapêutico tornar-se-ão cada vez mais importantes. Pesquisas também estão surgindo sobre terapia 'multimodal', combinando biológicos duplos ou biológicos com pequenas moléculas para pacientes pediátricos refratários, ampliando as alternativas para aqueles com doença de difícil controle.
Objetivos do Tratamento para Crianças com DII
Os objetivos do cuidado na DII pediátrica são inicialmente semelhantes aos dos adultos: alcançar remissão clínica de longo prazo livre de esteroides e cicatrização mucosa para prevenir complicações tardias. No entanto, as crianças têm metas adicionais únicas, que exigem atenção especial das equipes de saúde.
Essas prioridades incluem otimizar o crescimento físico, puberal e psicológico, manter a nutrição e a qualidade de vida durante a escola e a adolescência, e considerar cuidadosamente as toxicidades potenciais do tratamento, dado o longo período de uso de medicamentos. Isso é especialmente relevante, pois a população de pacientes com início precoce da doença continua a ficar mais jovem e os tratamentos, mais complexos.
Diante dessas necessidades complexas, reconhece-se cada vez mais que crianças com DII devem ser tratadas em centros especializados e multidisciplinares, com acesso a médicos, enfermeiros, nutricionistas e profissionais de saúde mental com expertise em DII. Essa abordagem em equipe ajuda a garantir que crianças e famílias recebam cuidados de alta qualidade ao longo da infância e adolescência.
Informações da Fonte
Título do Artigo Original: Atualizações no Tratamento da Doença Inflamatória Intestinal Pediátrica
Autor: Nicholas Carman, MBBS, FRACP
Afiliações do Autor: SickKids Inflammatory Bowel Disease Centre, Divisão de Gastroenterologia, Hepatologia e Nutrição, The Hospital for Sick Children (SickKids), Toronto, Ontario; Universidade de Toronto
Publicação: Volume 2, Edição 1, Primavera de 2024
Este artigo de linguagem acessível baseia-se em pesquisa revisada por pares e preserva todos os achados significativos, estatísticas e informações clínicas da publicação científica original.
