A imunoterapia, especialmente os inibidores de pontos de verificação imunológica (IPVIs), tem se mostrado um tratamento promissor para certos subtipos de câncer de mama. Estudos importantes demonstram que adicionar medicamentos como o pembrolizumabe à quimioterapia melhora significativamente os resultados em pacientes com câncer de mama triplo-negativo (TNBC) — aumentando as taxas de resposta patológica completa em 14–38% na doença em estágio inicial e prolongando a sobrevida em casos metastáticos PD-L1 positivos. Para o câncer de mama com receptores hormonais positivos (RH+)/HER2 negativo, as combinações de imunoterapia chegaram a dobrar as taxas de resposta patológica completa em pacientes de alto risco. No entanto, os benefícios dependem de biomarcadores como a expressão de PD-L1, e os efeitos colaterais relacionados ao sistema imunológico exigem manejo cuidadoso.

Imunoterapia no Câncer de Mama: Tratamentos Atuais e Avanços

Sumário

• Introdução: Por que a Imunoterapia é Importante
• Como a Imunoterapia Atua Contra o Câncer
• Imunoterapia no Câncer de Mama Triplo-Negativo (TNBC)
• Imunoterapia no Câncer de Mama com Receptores Hormonais Positivos
• O que Isso Significa para os Pacientes
• Desafios e Limitações Atuais
• Recomendações para Pacientes
• Informações da Fonte

Introdução: Por que a Imunoterapia é Importante

O câncer de mama continua sendo a segunda principal causa de morte por câncer nos Estados Unidos, apesar dos avanços na detecção e no tratamento. As taxas de incidência estão aumentando, especialmente em mulheres com menos de 50 anos. As terapias tradicionais não funcionam igualmente bem para todos os subtipos, que incluem:

• RH+/HER2- (receptores hormonais positivos, HER2 negativo): 65% dos casos
• HER2 positivo: Menos comum
• Câncer de mama triplo-negativo (TNBC): Ausência de receptores de estrogênio, progesterona e HER2

O TNBC é particularmente agressivo, com uma taxa de recorrência à distância de 30–35% em até 3 anos para pacientes em estágio inicial e sobrevida em 5 anos de apenas 64%. A imunoterapia — que utiliza o sistema imunológico para combater o câncer — revolucionou o tratamento de melanoma e câncer de pulmão, mas chegou mais tarde ao câncer de mama. Em 2021, o pembrolizumabe tornou-se a primeira imunoterapia aprovada pela FDA para TNBC, usada em combinação com quimioterapia. Esta revisão explica como esses tratamentos funcionam, quais pacientes se beneficiam mais e os principais resultados de ensaios clínicos que orientam o cuidado atual.

Como a Imunoterapia Atua Contra o Câncer

Medicamentos de imunoterapia chamados inibidores de pontos de verificação imunológica (IPVIs) bloqueiam proteínas como PD-1 ou PD-L1, que as células cancerígenas usam para se "esconder" do sistema imunológico. Normalmente, quando a PD-L1 nas células cancerígenas se liga ao PD-1 nas células T (um tipo de célula de defesa), envia um sinal de "desligar". Os IPVIs impedem essa ligação, permitindo que as células T reconheçam e destruam as células cancerígenas.

Combinar IPVIs com quimioterapia aumenta a eficácia. A quimioterapia mata células cancerígenas, liberando proteínas tumorais que alertam o sistema imunológico. Os IPVIs então ativam as células T para atacar as células remanescentes. No entanto, essa ativação pode causar eventos adversos relacionados ao sistema imunológico (EARIs), nos quais o sistema imunológico ataca tecidos saudáveis. Esses eventos variam de erupções cutâneas a condições autoimunes graves e ocorrem em 7–82% dos pacientes, dependendo do regime.

Três tipos principais de IPVIs são utilizados:

• Inibidores de PD-1: Nivolumabe, pembrolizumabe
• Inibidores de PD-L1: Atezolizumabe, durvalumabe
• Inibidor de CTLA-4: Ipilimumabe

Imunoterapia no Câncer de Mama Triplo-Negativo (TNBC)

O TNBC não possui alvos para terapia hormonal, tornando a quimioterapia a opção primária até o advento da imunoterapia. O TNBC frequentemente responde aos IPVIs devido à sua alta carga mutacional tumoral (CMT), que cria mais alvos para o sistema imunológico. Os benefícios são maiores quando o tratamento é iniciado precocemente.

TNBC em Estágio Inicial

Para TNBC estágio II-III, adicionar pembrolizumabe à quimioterapia neoadjuvante (pré-cirúrgica) é agora padrão. Estudos-chave:

• KEYNOTE-522 (1.174 pacientes): Pembrolizumabe + quimioterapia aumentou as taxas de resposta patológica completa (RPC) de 51% para 65%. Após 5 anos, a sobrevida livre de eventos (sem recorrência ou progressão) foi de 81,3% vs. 72,3% com quimioterapia isolada — uma redução de risco de 37%.
• IMpassion031 (333 pacientes): Atezolizumabe + quimioterapia melhorou a RPC de 41% para 58%.
• I-SPY2 (114 pacientes): Pembrolizumabe + quimioterapia dobrou as taxas de RPC (60% vs. 20%).

Pacientes que alcançaram RPC tiveram os melhores resultados em longo prazo. Efeitos colaterais graves relacionados ao sistema imunológico ocorreram em 9–82% dos pacientes entre os estudos.

Pós-Tratamento e TNBC Avançado

Para pacientes com doença residual após terapia neoadjuvante:

• Pembrolizumabe mostra benefício, especialmente naqueles com câncer residual moderado (sobrevida de 84% em 3 anos vs. 30% em doença com alta carga residual).
• Atezolizumabe não demonstrou benefício no estudo IMpassion030: Nenhuma melhoria na sobrevida vs. quimioterapia isolada (sobrevida livre de doença de 12,8% vs. 11,4%).

Para TNBC metastático (847–943 pacientes entre estudos):

• KEYNOTE-355: Pembrolizumabe + quimioterapia melhorou a sobrevida em pacientes PD-L1 positivos (CPS ≥10): Sobrevida global mediana (SG) de 23,0 vs. 16,1 meses; sobrevida livre de progressão (SLP) de 9,7 vs. 5,6 meses.
• IMpassion130: Atezolizumabe + quimioterapia estendeu a SLP (7,2 vs. 5,5 meses), mas não a SG geral. Subgrupos PD-L1 positivos tiveram ganhos em SG (25,4 vs. 17,9 meses).
• IMpassion131: Atezolizumabe + paclitaxel não mostrou benefício (SLP de 5,7 vs. 5,6 meses).

O status de PD-L1 é crítico: apenas pacientes PD-L1 positivos se beneficiam consistentemente. Efeitos colaterais graves relacionados ao sistema imunológico ocorreram em 5,3–7,5% dos pacientes.

Imunoterapia no Câncer de Mama com Receptores Hormonais Positivos

O câncer de mama RH+/HER2- é menos imunogênico, mas beneficia pacientes de alto risco (ex.: alto índice de proliferação Ki-67). Dois grandes estudos mostram promessa:

• KEYNOTE-756 (1.278 pacientes): Pembrolizumabe + quimioterapia neoadjuvante dobrou as taxas de RPC (24,3% vs. 15,6%). Pacientes com receptor de estrogênio baixo (RE 1–9%) tiveram o maior ganho (59% vs. 30,2%). Efeitos colaterais grau ≥3: 52,5% vs. 46,4%.
• CheckMate 7FL (521 pacientes): Nivolumabe + quimioterapia aumentou a RPC de 13,8% para 24,5%. Pacientes PD-L1 positivos (CPS ≥1) beneficiaram-se mais (44,3% vs. 20,2%). Efeitos colaterais graves: 35% vs. 32%.

Esses resultados sugerem que a imunoterapia pode se tornar uma opção para doença RH+ agressiva, embora mais pesquisas sejam necessárias.

O que Isso Significa para os Pacientes

Combinações de imunoterapia estão transformando o cuidado de subtipos específicos de câncer de mama:

• TNBC em estágio inicial: Pembrolizumabe com quimioterapia antes da cirurgia reduz o risco de recorrência em 37% e é agora padrão para estágio II-III.
• TNBC metastático: Pembrolizumabe + quimioterapia estende a sobrevida para pacientes PD-L1 positivos em quase 7 meses.
• Doença RH+ de alto risco: Imunoterapia pode dobrar as taxas de RPC quando adicionada à quimioterapia.

Biomarcadores como PD-L1 (testado em biópsias tumorais) são essenciais para identificar possíveis respondedores. Pacientes com tumores "quentes imunologicamente" (altos TILs, CMT ou PD-L1) beneficiam-se mais.

Desafios e Limitações Atuais

Apesar do progresso, existem limitações importantes:

• Dependência de biomarcadores: Apenas pacientes TNBC PD-L1 positivos respondem consistentemente. Biomarcadores confiáveis para doença RH+ ainda estão em estudo.
• Efeitos colaterais: Eventos adversos relacionados ao sistema imunológico (ex.: disfunção tireoidiana, colite) ocorrem em até 82% dos pacientes e exigem uso de esteroides ou interrupção do tratamento.
• Perguntas não respondidas: Benefícios em TNBC PD-L1 negativo, regimes pós-cirurgia ideais e terapia para recorrências precoces (<6 meses após tratamento) permanecem incertos.
• Inconsistências em estudos: Atezolizumabe teve sucesso com nab-paclitaxel (IMpassion130), mas falhou com paclitaxel (IMpassion131), destacando sensibilidade ao protocolo.

Recomendações para Pacientes

Com base nas evidências atuais:

1. Discuta teste de biomarcadores: Solicite teste de PD-L1 (escore CPS), TILs ou CMT se diagnosticado com TNBC ou câncer de mama RH+ de alto risco.
2. Para TNBC em estágio inicial: Pergunte sobre pembrolizumabe + quimioterapia antes da cirurgia, especialmente para estágio II-III.
3. Para TNBC metastático: Se PD-L1 positivo, pembrolizumabe + quimioterapia é uma opção de primeira linha.
4. Monitore efeitos colaterais: Relate erupções cutâneas, diarreia ou falta de ar imediatamente — o manejo precoce previne complicações.
5. Considere estudos clínicos: Novas combinações de IPVIs (ex.: com conjugados anticorpo-medicamento) estão sendo estudadas para casos resistentes.

Informações da Fonte

Título do Artigo Original: Immunotherapy in Breast Cancer
Autores: Kathrin Dvir, Sara Giordano, Jose Pablo Leone
Publicação: International Journal of Molecular Sciences (2024), Volume 25, Issue 14
DOI: 10.3390/ijms25147517

Este artigo de linguagem acessível é baseado em pesquisa revisada por pares. Consulte sempre sua equipe de saúde para aconselhamento médico personalizado.