Esta revisão examina como a imunoterapia, especialmente os inibidores de checkpoint, está transformando o tratamento do câncer de mama. Os principais achados demonstram que a adição de pembrolizumabe à quimioterapia melhora significativamente os desfechos em pacientes com câncer de mama triplo-negativo (TNBC) — elevando as taxas de resposta patológica completa de 51% para 65% em casos iniciais e prolongando a sobrevida global em casos avançados PD-L1-positivos (23 versus 16 meses). Para câncer de mama com receptores hormonais positivos (HR+), combinações de imunoterapia aumentaram as taxas de resposta, mas com benefícios variáveis. Biomarcadores como o status de PD-L1 são cruciais para prever o sucesso do tratamento, embora pesquisas continuem a refinar a seleção de pacientes.

Imunoterapia para Câncer de Mama: Tratamentos Atuais e Direções Futuras

Sumário

• Introdução
• Como a Imunoterapia Funciona
• Panorama Atual da Imunoterapia
• Câncer de Mama Triplo-Negativo (TNBC): Uma Visão Geral
• Imunoterapia em TNBC em Estágio Inicial
• Imunoterapia Após Cirurgia e Quimioterapia
• Imunoterapia para TNBC Avançado
• Imunoterapia em Câncer de Mama HR-Positivo, HER2-Negativo
• Métodos do Estudo: Como a Pesquisa Foi Conduzida
• Principais Achados: Resumo dos Resultados
• Implicações Clínicas: O Que Isso Significa para os Pacientes
• Limitações da Pesquisa
• Recomendações para Pacientes

Introdução

O câncer de mama continua sendo um dos tipos mais comuns globalmente e a segunda principal causa de mortes por câncer nos EUA. Apesar dos avanços no tratamento, recorrências e respostas variáveis persistem. O câncer de mama é categorizado em subtipos: receptor hormonal positivo (HR+), HER2-positivo e câncer de mama triplo-negativo (TNBC), que carece de receptores de estrogênio, progesterona e HER2. O TNBC é particularmente agressivo, representando 15-20% dos casos, com taxas de sobrevida mais baixas (sobrevida em 5 anos de 64% para estágios I-III). Tradicionalmente considerado "imunologicamente frio" (menos responsivo a tratamentos imunológicos), ensaios clínicos recentes mostram que a imunoterapia — especialmente inibidores de checkpoint imunológico (ICIs) — pode beneficiar significativamente certos pacientes. O pembrolizumabe é agora aprovado pela FDA para TNBC em estágios iniciais e avançados quando combinado com quimioterapia. Esta revisão explora como a imunoterapia funciona, quais pacientes se beneficiam mais e o papel de biomarcadores como PD-L1 na orientação do tratamento.

Como a Imunoterapia Funciona

A imunoterapia ajuda o sistema imunológico a reconhecer e destruir células cancerígenas. Os principais tipos usados no câncer de mama são inibidores de checkpoint (como inibidores de PD-1/PD-L1) e anticorpos direcionados a HER2. Células cancerígenas frequentemente evitam a detecção explorando proteínas de "checkpoint" (PD-1/PD-L1), que atuam como "freios" nas células imunológicas. Quando PD-L1 em células cancerígenas se liga a PD-1 em células T (um tipo de célula imunológica), ela as desativa. Inibidores de checkpoint bloqueiam essa ligação, "liberando os freios" para que as células T possam atacar os tumores. Por exemplo, pembrolizumabe bloqueia PD-1, enquanto atezolizumabe bloqueia PD-L1. Combinar imunoterapia com quimioterapia potencializa esse efeito: a quimio mata células cancerígenas, liberando proteínas tumorais que alertam o sistema imunológico, enquanto a imunoterapia ativa células T para atingir células remanescentes. Entretanto, essa ativação imunológica pode causar efeitos colaterais como reações autoimunes (ex.: problemas de tireoide ou erupções cutâneas), ocorrendo em 7-23% dos pacientes em ensaios.

Panorama Atual da Imunoterapia

Existem três categorias de inibidores de checkpoint: inibidores de PD-1 (pembrolizumabe, nivolumabe), inibidores de PD-L1 (atezolizumabe, durvalumabe) e inibidores de CTLA-4 (ipilimumabe). Apenas pembrolizumabe está atualmente aprovado pela FDA para câncer de mama (especificamente TNBC) após atezolizumabe ter sido retirado devido a resultados de ensaios. Nem todos os pacientes respondem igualmente — cerca de 40-60% dos pacientes com TNBC se beneficiam, dependendo de biomarcadores. A pesquisa foca em melhorar a seleção de pacientes e expandir o uso da imunoterapia para outros subtipos.

Câncer de Mama Triplo-Negativo (TNBC): Uma Visão Geral

O TNBC é agressivo, com opções de tratamento limitadas, pois não responde a terapias hormonais. Representa 15-20% dos cânceres de mama e tem taxas de recorrência mais altas (30-35% dentro de 3 anos para estágio II/III). A imunoterapia funciona melhor no TNBC do que em outros subtipos devido à sua maior carga mutacional tumoral (TMB) — mais mutações genéticas tornam os tumores mais visíveis ao sistema imunológico. Pembrolizumabe combinado com quimio é agora padrão para TNBC em estágio inicial de alto risco e TNBC avançado PD-L1-positivo. Ensaios-chave mostram que a imunoterapia é mais eficaz precocemente na doença, antes que o sistema imunológico seja enfraquecido pela progressão do câncer ou tratamentos prévios.

Imunoterapia em TNBC em Estágio Inicial

Para TNBC em estágio inicial (estágios II-III), adicionar pembrolizumabe à quimioterapia antes da cirurgia (terapia neoadjuvante) melhora significativamente os desfechos. No ensaio KEYNOTE-522 (1.174 pacientes), aqueles recebendo pembrolizumabe + quimio tiveram taxa de resposta patológica completa (pCR) de 65% — significando nenhum câncer detectável após tratamento — versus 51% com quimio sozinha. Após 5 anos, 81,3% dos pacientes com pembrolizumabe estavam livres de câncer versus 72,3% sem ele, reduzindo o risco de recorrência em 37%. Benefícios similares apareceram em outros ensaios:

• IMpassion031 (333 pacientes): Atezolizumabe + quimio aumentou pCR para 58% vs. 41%.
• I-SPY2 (114 pacientes): Pembrolizumabe + quimio alcançou 60% pCR vs. 20%.

Maior pCR correlaciona-se com melhor sobrevida em longo prazo. Uma meta-análise de 1.496 pacientes com TNBC confirmou que a imunoterapia aumenta as taxas de pCR. Entretanto, efeitos colaterais relacionados à imunidade ocorreram em 9-82% dos pacientes (grau ≥3 em 7-23%).

Imunoterapia Após Cirurgia e Quimioterapia

Pacientes com câncer residual após quimio neoadjuvante enfrentam alto risco de recorrência (sobrevida em 5 anos de 57% vs. 90% com pCR). Imunoterapia após cirurgia (terapia adjuvante) visa eliminar células cancerígenas remanescentes. Em KEYNOTE-522, pembrolizumabe adjuvante melhorou a sobrevida, especialmente em pacientes com doença residual moderada. Entretanto, o ensaio ALEXANDRA (atezolizumabe após quimio) não mostrou benefício — 12,8% de recorrência com imunoterapia vs. 11,4% sem. Isso sugere que pembrolizumabe é eficaz pós-cirurgia apenas em cenários específicos, destacando a necessidade de abordagens personalizadas.

Imunoterapia para TNBC Avançado

Para TNBC metastático (mTNBC), a imunoterapia estende a sobrevida em pacientes PD-L1-positivos. Ensaios-chave incluem:

• KEYNOTE-355 (847 pacientes): Pembrolizumabe + quimio melhorou a sobrevida mediana para 23 meses vs. 16 meses em pacientes PD-L1-positivos (CPS ≥10). Sobrevida livre de progressão (tempo sem piora do câncer) aumentou para 9,7 meses vs. 5,6 meses.
• IMpassion130 (943 pacientes): Atezolizumabe + quimio estendeu a sobrevida livre de progressão para 7,5 meses vs. 5,3 meses em pacientes PD-L1-positivos. A sobrevida global tendeu a ser maior (25,4 vs. 17,9 meses) mas não foi estatisticamente significativa.

Por outro lado, IMpassion131 (902 pacientes) não mostrou benefício com atezolizumabe + paclitaxel. A resposta depende fortemente do status de PD-L1 — apenas 40-50% dos pacientes com TNBC avançado são PD-L1-positivos. Efeitos colaterais (grau ≥3) ocorreram em 5-7,5% dos pacientes.

Imunoterapia em Câncer de Mama HR-Positivo, HER2-Negativo

Câncer de mama HR+/HER2- (65% dos casos) é tipicamente menos responsivo à imunoterapia devido à menor infiltração de células imunológicas. Entretanto, subtipos de alto risco (ex.: alto índice de Ki-67) podem se beneficiar. Ensaios recentes mostram:

• KEYNOTE-756 (1.278 pacientes): Adicionar pembrolizumabe à quimio neoadjuvante aumentou as taxas de pCR para 24,3% vs. 15,6%. Benefícios foram mais fortes em pacientes com baixa expressão de receptor de estrogênio (ER 1-9%), onde pCR saltou para 59% vs. 30,2%.
• CheckMate 7FL (521 pacientes): Nivolumabe + quimio melhorou pCR para 24,5% vs. 13,8%, especialmente em pacientes PD-L1-positivos (44,3% vs. 20,2%).

Efeitos colaterais grau 3-4 ocorreram em 32-52,5% dos pacientes. Embora promissora, a imunoterapia ainda não é padrão para câncer de mama HR+ fora de ensaios clínicos.

Métodos do Estudo: Como a Pesquisa Foi Conduzida

Esta revisão analisou dados de principais ensaios clínicos de fase II/III publicados até 2024. Ensaios como KEYNOTE-522 (TNBC inicial), KEYNOTE-355 (TNBC avançado) e KEYNOTE-756 (câncer de mama HR+) compararam combinações de imunoterapia-medicação contra placebos ou quimio padrão. Estudos incluíram 300-1.200+ pacientes, acompanharam desfechos como pCR (resposta patológica completa), sobrevida global (OS), sobrevida livre de progressão (PFS) e efeitos colaterais. Biomarcadores (PD-L1, TMB) foram avaliados usando testes de tecido tumoral. Resultados foram validados estatisticamente — ex.: razões de risco (HR) abaixo de 1,0 indicam benefício do tratamento, com valores-p <0,05 confirmando significância.

Principais Achados: Resumo dos Resultados

• TNBC Inicial: Pembrolizumabe + quimio aumenta taxas de pCR em 14-40% (65% vs. 51% em KEYNOTE-522) e sobrevida livre de câncer em 5 anos em 9% (81,3% vs. 72,3%).
• TNBC Avançado: Pembrolizumabe + quimio estende a sobrevida em 7 meses (23 vs. 16 meses) em pacientes PD-L1-positivos.
• Câncer de Mama HR+: Imunoterapia aumenta pCR em 8,5-10,7% mas benefícios são limitados a subgrupos de alto risco.
• Biomarcadores Importam: Pacientes PD-L1-positivos (usando CPS ≥10 ou linfócitos infiltrantes de tumor) respondem melhor. Pacientes com TNBC com alta carga mutacional tumoral também mostram respostas melhoradas.
• Segurança: Efeitos colaterais relacionados à imunidade grau ≥3 ocorreram em 5-23% dos pacientes entre os ensaios.

Implicações Clínicas: O Que Isso Significa para os Pacientes

Para pacientes com TNBC, pembrolizumabe combinado com quimioterapia é agora uma opção padrão. Pacientes em estágio inicial com tumores de alto risco (estágio II/III) devem discutir pembrolizumabe neoadjuvante + quimio, que reduz o risco de recorrência em 37%. Pacientes com TNBC avançado com tumores PD-L1-positivos (cerca de 40-50%) podem viver mais com pembrolizumabe + quimio em primeira linha. Para pacientes HR+, a imunoterapia está emergindo para casos de alto risco com baixos níveis de receptores hormonais ou características agressivas — embora ainda não seja rotina. Todos os pacientes devem ser testados para PD-L1 (via biópsia) para determinar elegibilidade. Aqueles iniciando imunoterapia precisam de monitoramento para efeitos colaterais autoimunes como fadiga, erupção cutânea ou problemas de tireoide.

Limitações da Pesquisa

Perguntas-chave não respondidas permanecem: A imunoterapia não ajuda pacientes com TNBC PD-L1-negativo, e biomarcadores além de PD-L1 (como carga mutacional tumoral) precisam de validação. Benefícios no câncer de mama HR+ são modestos e restritos a subgrupos. Recorrência precoce após quimio-imunoterapia (dentro de 6 meses) não foi estudada, e dados de sobrevida em longo prazo para combinações mais novas são limitados. Imunoterapia adjuvante após cirurgia mostra resultados inconsistentes — eficaz em alguns ensaios (KEYNOTE-522) mas não em outros (ALEXANDRA). Finalmente, efeitos colaterais como insuficiência adrenal (vista em I-SPY2) requerem manejo cuidadoso.

Recomendações para Pacientes

1. Discuta a Testagem de Biomarcadores: Solicite o teste de PD-L1 (escore CPS) se você tiver câncer de mama triplo-negativo ou câncer de mama HR+ de alto risco.
2. Considere a Imunoterapia para Câncer de Mama Triplo-Negativo: Se elegível, pembrolizumabe + quimioterapia oferece o maior benefício de sobrevida para câncer de mama triplo-negativo em estágio inicial ou avançado com PD-L1 positivo.
3. Pergunte Sobre Ensaios Clínicos: Explore ensaios para câncer de mama triplo-negativo PD-L1 negativo ou doença HR+ — novas combinações (por exemplo, imunoterapia + medicamentos-alvo) estão sendo estudadas.
4. Monitore os Efeitos Adversos: Relate sintomas como fadiga persistente, tosse ou erupção cutânea prontamente durante o tratamento.
5. Personalize o Cuidado Pós-Cirúrgico: Se houver câncer residual após terapia neoadjuvante, discuta o uso de pembrolizumabe com seu oncologista.