Esta revisão abrangente demonstra como células-tronco envelhecidas podem evoluir para células pré-cancerosas, que eventualmente podem originar cânceres — especialmente os sanguíneos, como a leucemia. Os pesquisadores identificaram que mutações específicas em células-tronco hematopoiéticas geram "células-tronco pré-cancerosas" capazes de escapar do sistema imunológico e resistir à morte celular, sendo que a inflamação acelera essa transformação perigosa. O estudo aponta alterações genéticas-chave e processos inflamatórios que impulsionam o desenvolvimento do câncer, sugerindo estratégias potenciais para interceptá-lo precocemente, antes que a doença se manifeste completamente.
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Como o Envelhecimento das Células-Tronco Pode Levar ao Câncer
Sumário
- Introdução: O Mistério das Células-Tronco e o Câncer
- Compreendendo as Células-Tronco e Seu Papel no Organismo
- Como as Células-Tronco Pré-Cancerosas se Desenvolvem e Evoluem
- Mecanismos Específicos nos Cânceres Sanguíneos e Leucemias
- A Sequência de Alterações Genéticas no Desenvolvimento do Câncer
- Como a Inflamação e o Envelhecimento Aceleram o Risco de Câncer
- O Que Isso Significa para a Prevenção e o Tratamento do Câncer
- O Que Ainda Não Sabemos Sobre Este Processo
- Recomendações para Pacientes e Pesquisas Futuras
- Informações da Fonte
Introdução: O Mistério das Células-Tronco e o Câncer
As células-tronco estão entre os aspectos mais fascinantes e enigmáticos da biologia humana. Como uma questão filosófica sobre a própria existência, elas podem permanecer dormentes por toda a vida sem realizar seu potencial ou se diferenciar em outros tipos celulares, deixando de ser células-tronco.
Sua característica mais singular é a capacidade de se dividir sem se diferenciar — um processo chamado autorrenovação. Isso permite que gerem continuamente todas as células de um tecido, mantendo um estoque de células-tronco. No entanto, quando esse processo se desregula com o envelhecimento ou devido a estressores ambientais, pode levar ao surgimento do câncer.
Todas as células do corpo podem sofrer mutações, mas sem a capacidade de autorrenovação, não se tornam a origem do câncer. Estudos mostram que células-tronco pré-cancerosas surgem de células-tronco teciduais mutadas que perturbam o equilíbrio normal do tecido, sendo especialmente evidente nas células-tronco hematopoiéticas envolvidas em distúrbios pré-leucêmicos da medula óssea.
Compreendendo as Células-Tronco e Seu Papel no Organismo
As células-tronco são fundamentais para todos os tecidos do corpo. Apenas as células-tronco hematopoiéticas (CTHs), ou formadoras de sangue, conseguem regenerar a hematopoiese por toda a vida em receptores de transplante. Essas células notáveis representam cerca de 1 em cada 100.000 células da medula óssea e circulam lentamente entre a medula e o sangue.
Pesquisas identificaram pelo menos duas populações principais de CTHs após o nascimento: CTHs balanceadas e com viés linfóide, predominantes no início da vida, e CTHs com viés mielóide, mais comuns na velhice. O envelhecimento acelera a deterioração das CTHs pela aquisição de mutações somáticas no DNA mais cedo na vida, por meio de um processo chamado hematopoiese clonal.
Entre as divisões celulares, as CTHs podem acumular mutações que causam quebras na fita de DNA. Quando entram no ciclo celular, a maioria dos sistemas de reparo do DNA é ativada, com a fase de replicação começando cerca de 30 horas após o início do ciclo. Os genes expressos em níveis mais altos em CTHs de camundongos envelhecidos são frequentemente os mesmos envolvidos no desenvolvimento da leucemia humana.
Como as Células-Tronco Pré-Cancerosas se Desenvolvem e Evoluem
As células-tronco pré-cancerosas se desenvolvem por um processo complexo que envolve fatores intrínsecos e extrínsecos. Elas dão origem a populações expandidas de progenitores e podem sofrer transformação maligna e evasão imune, promovendo a disseminação de células-tronco malignas.
Em neoplasias mieloproliferativas e síndromes mielodisplásicas (distúrbios sanguíneos), as células-tronco pré-leucêmicas adquirem várias capacidades perigosas:
- Resistência à apoptose (morte celular programada)
- Longevidade garantida
- Evasão das respostas imunes inata e adaptativa
Essas mudanças levam à geração de células-tronco leucêmicas autorrenováveis que alimentam a resistência terapêutica na leucemia mieloide aguda secundária (LMA), em parte ao se tornarem dormentes em microambientes protetores. Como as células-tronco cancerosas impulsionam a resistência à terapia, interceptar sua geração a partir de células pré-cancerosas pode ser uma estratégia eficaz para alcançar remissões duradouras.
Mecanismos Específicos nos Cânceres Sanguíneos e Leucemias
Pesquisas detalham como certos cânceres sanguíneos se desenvolvem. Na leucemia mieloide crônica (LMC), as células pré-leucêmicas surgem no estágio de CTH em meio à regulação positiva de citocinas inflamatórias no ambiente das células-tronco. As células da crise blástica mieloide são descendentes do clone no estágio de progenitor granulócito-monócito.
Essas células geralmente têm β-catenina (um agonista da autorrenovação) translocada para o núcleo e apresentam processamento inadequado do éxon 8 do domínio quinase da GSK3β (glicogênio sintase quinase 3 beta). Esse processamento incorreto permite que a β-catenina não fosforilada entre no núcleo e atue como fator de transcrição indutor de autorrenovação.
A reprogramação maligna de progenitores mieloides pré-leucêmicos humanos em células-tronco leucêmicas autorrenováveis é acelerada pela desregulação do processamento pró-sobrevivência e pela ativação da enzima de edição de RNA ADAR1p150, impulsionada por citocinas inflamatórias. Especificamente, a superexpressão de ADAR1p150 reduz a biogênese de microRNA regulatório da autorrenovação e a supressão tumoral, além de alterar o trânsito do ciclo celular.
Nas síndromes mielodisplásicas, a maioria das CTHs pertence a um único clone derivado de uma célula, algumas com anomalias cromossômicas causadoras da doença. No estágio de progenitor, essas células expressam sinais de "me coma" que levam à remoção fagocítica de precursores de células sanguíneas, causando distúrbios de falência da medula óssea.
A Sequência de Alterações Genéticas no Desenvolvimento do Câncer
Estudos revelam que a ordem das mutações no desenvolvimento do câncer não é aleatória, embora os processos mutacionais em si o sejam. Em mais de 30 casos de LMA analisados, reguladores epigenéticos que controlam a abertura e fechamento da cromatina iniciaram o clone bem-sucedido de CTH.
Os eventos finais que impulsionaram o clone pré-leucêmico para células-tronco leucêmicas foram oncogenes clássicos, incluindo:
- Mutações NRAS
- Mutações KRAS
- Mutações FLT3-ITD
Esses oncogenes foram quase sempre as últimas mutações adquiridas e estiveram associados à transição do clone pré-leucêmico de CTH para uma célula-tronco leucêmica de progenitor multipotente ou granulócito-macrófago a jusante. Os clones também regulam positivamente o CD47 antifagocítico e contrapõem o sinal pró-fagocítico da calreticulina, o que parece ser uma mudança epigenética permanente.
A regulação positiva do CD47 ocorre tardiamente no desenvolvimento pré-canceroso e "salva" os clones da remoção celular programada. Essa regulação de sinais de "não me coma" permite que células-tronco teciduais únicas sofram alterações genéticas e epigenéticas e se expandam clonalmente, contribuindo para cânceres hematológicos.
Como a Inflamação e o Envelhecimento Aceleram o Risco de Câncer
Além dos danos ao DNA por radiação e exposição tóxica, a "inflammaging" pode levar à hematopoiese clonal e à geração de células-tronco pré-cancerosas. A inflamação crônica há muito está ligada ao envelhecimento tecidual acelerado, especialmente no sistema formador de sangue.
A inflammaging é um processo induzido por sinalização prolongada de citocinas inflamatórias que promove o envelhecimento acelerado de células-tronco e a geração de células pré-cancerosas. Tanto fatores ambientais quanto microambientais da inflammaging em CTHs e outras células-tronco específicas de tecido emergiram como principais fatores na geração dessas células.
O envelhecimento está associado a várias mudanças imunológicas que afetam a vigilância do câncer:
- Diminuição do burst respiratório de neutrófilos
- Declínio na produção de receptores toll-like por macrófagos
- Redução na produção de quimiocinas e citocinas
- Diminuição do potencial proliferativo de células T
- Redução da atividade de células natural killer
No entanto, outros aspectos da imunidade aumentam com a idade, como a maior produção de citocinas pró-inflamatórias por células sanguíneas de idosos em comparação com jovens. A ativação imune crônica está associada à sinalização sistêmica impulsionada por citocinas pró-inflamatórias, incluindo TNF-α, interferons e interleucinas 1 e 6.
O Que Isso Significa para a Prevenção e o Tratamento do Câncer
Essas descobertas têm implicações significativas para estratégias de prevenção e tratamento do câncer. Como as células-tronco cancerosas alimentam a resistência à terapia, interceptar sua geração a partir de células pré-cancerosas pode ser uma estratégia eficaz para induzir remissões duradouras.
Estratégias de interceptação bem-sucedidas dependerão de determinar se tecidos com células-tronco funcionalmente definidas formam clones pré-cancerosos, compreender as hierarquias clonais que impulsionam a evolução dessas células em diferentes tecidos e investigar doenças causadas por clones que não se transformaram totalmente em câncer invasivo.
A identificação de enzimas e vias específicas envolvidas no desenvolvimento pré-canceroso, como ADAR1 e APOBEC3, oferece alvos potenciais para intervenção terapêutica. Pesquisas mostram que, em 20 tipos de câncer, a ADAR1 está ligada à evasão imune e resistência à terapia.
Outro gene ativo durante o desenvolvimento embrionário, ROR1, também está associado à autorrenovação de células-tronco cancerosas e recaída precoce após terapia, com alta expressão em células de leucemia linfocítica crônica indicando prognóstico ruim.
O Que Ainda Não Sabemos Sobre Este Processo
Apesar dos avanços, questões importantes permanecem sem resposta. Os mecanismos relacionados à idade avançada e à inflamação sistêmica que governam a geração de células-tronco pré-cancerosas e sua transformação maligna ainda são misteriosos em muitos cânceres humanos.
O papel da inflammaging de células-tronco na perda da homeostase tecidual e no desenvolvimento pré-canceroso não foi totalmente elucidado. Embora as respostas imunes do hospedeiro tenham evoluído para proteger células-tronco e outras células envolvidas na homeostase, o papel preciso da ativação imune crônica no desenvolvimento do câncer precisa de mais investigação.
Além disso, mais pesquisas são necessárias para entender como a evasão da remoção celular programada ocorre em CTHs e se processos semelhantes acontecem em outras células-tronco teciduais, potencialmente causando outros cânceres e doenças além de distúrbios sanguíneos.
Recomendações para Pacientes e Pesquisas Futuras
Para pacientes, esta pesquisa ressalta a importância de controlar a inflamação crônica e entender os fatores de risco individuais para câncer, especialmente com o envelhecimento. Embora mais estudos sejam necessários, manter a saúde geral e reduzir processos inflamatórios por meio de fatores de estilo de vida pode ajudar a diminuir o risco.
Para pesquisadores e clínicos, várias prioridades emergem:
- Desenvolver métodos melhores para detectar células-tronco pré-cancerosas antes da transformação completa
- Criar intervenções que visem enzimas específicas como ADAR1 e APOBEC3 que impulsionam a evolução do câncer
- Explorar abordagens de imunoterapia que combatam a evasão imune de células pré-cancerosas
- Investigar como modular o ambiente das células-tronco para prevenir a transformação maligna
Os achados também sugerem que abordagens de medicina personalizada, considerando a sequência específica de mutações e o ambiente inflamatório de cada indivíduo, podem ser particularmente eficazes para prevenir e tratar cânceres originados de mutações em células-tronco.
Informações da Fonte
Título Original do Artigo: Envelhecimento das Células-Tronco e Vias para a Evolução Pré-Cancerosa
Autores: Catriona H.M. Jamieson, M.D., Ph.D., e Irving L. Weissman, M.D.
Publicação: The New England Journal of Medicine, 5 de outubro de 2023
DOI: 10.1056/NEJMra2304431
Este artigo de linguagem acessível é baseado em pesquisa revisada por pares do The New England Journal of Medicine e preserva todos os achados, dados e conclusões significativos da publicação científica original.