Compreendendo a Genética do Mesotelioma e o Potencial para Diagnóstico Precoce

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• Panorama Genético do Mesotelioma
• Mutações Genéticas Comuns no Mesotelioma
• Síndrome do Câncer BAP1 e Risco
• Importância da Ordem das Mutações
• Desafios na Detecção Precoce
• Estratégias Preventivas Futuras
• Transcrição Completa

Panorama Genético do Mesotelioma

O Dr. Dean Fennell, MD, oferece uma visão abrangente do panorama genético do mesotelioma. Ele explica que, nos últimos anos, houve avanços significativos na compreensão da assinatura molecular única desse câncer. O mesotelioma se caracteriza por um número relativamente pequeno de mutações que são frequentemente alteradas. Esse perfil genético o diferencia de muitos outros tipos de câncer. O Dr. Fennell ressalta que esse conhecimento é a base para todas as pesquisas atuais e futuras sobre terapias direcionadas e métodos de detecção precoce.

Mutações Genéticas Comuns no Mesotelioma

O Dr. Dean Fennell, MD, identifica três alterações genéticas primárias encontradas na grande maioria dos pacientes com mesotelioma. A primeira envolve o gene BAP-1 (proteína associada à BRCA). A segunda alteração comum é uma variação no número de cópias, envolvendo a deleção dos genes CDKN2A e MTAP. A terceira alteração principal afeta o NF2, um gene integrante da via Hippo. Essas três mudanças representam a assinatura molecular central do mesotelioma. Compreendê-las é crucial para o desenvolvimento de abordagens terapêuticas direcionadas.

Síndrome do Câncer BAP1 e Risco

O Dr. Dean Fennell, MD, discute a relevante contribuição do Dr. Michele Carbone na identificação da síndrome do câncer BAP1. Uma mutação germinativa no BAP-1, demonstrada inicialmente em 2011, aumenta o risco de mesotelioma. Essa síndrome está associada não apenas ao mesotelioma, mas também a melanomas uveais e câncer renal. O Dr. Fennell esclarece que essa condição afeta uma população muito restrita de pacientes. A maioria dos casos de mesotelioma ocorre esporadicamente devido à exposição ao amianto. No entanto, portar uma mutação germinativa no BAP-1 aumenta significativamente a probabilidade de desenvolver a doença na presença de exposição ao amianto.

Importância da Ordem das Mutações

O Dr. Dean Fennell, MD, destaca uma área crítica de pesquisa em andamento: a ordem das mutações no desenvolvimento do mesotelioma. Compreender a sequência de alterações genéticas é essencial para o planejamento de tratamentos eficazes. Pesquisadores buscam identificar as primeiras mutações que ocorrem durante a formação do mesotelioma. Esse conhecimento permitiria explorar vulnerabilidades do câncer que surgem precocemente em seu desenvolvimento. O trabalho do Dr. Fennell concentra-se em determinar essas mutações iniciais para criar abordagens terapêuticas mais precisas.

Desafios na Detecção Precoce

O Dr. Dean Fennell, MD, aborda os significativos desafios na detecção precoce do mesotelioma. Em um estudo de pequena escala, o DNA livre circulante não foi amplamente detectável em pacientes com a doença. Isso torna a perspectiva de um exame de sangue baseado em marcadores genéticos mais complexa para esse câncer. O Dr. Fennell menciona pesquisas sobre a HMGB1 como um potencial marcador precoce, conduzidas pelo grupo do Dr. Michele Carbone. No entanto, ele conclui que, atualmente, não há um método confiável para detectar tumores de mesotelioma em estágio inicial. Essa limitação impede uma intervenção preventiva eficaz no momento.

Estratégias Preventivas Futuras

O Dr. Dean Fennell, MD, enfatiza que a detecção precoce e a prevenção são fundamentais para enfrentar o mesotelioma. Ele acredita que a área está se aproximando de um ponto em que a busca por esse câncer pode se tornar viável. A melhor compreensão dos fundamentos genômicos fornece base para futuros métodos de rastreamento. O Dr. Fennell reconhece que, embora os testes de DNA circulante sejam promissores para outros cânceres, o mesotelioma apresenta desafios únicos. A entrevista com o Dr. Anton Titov, MD, conclui que, apesar das limitações atuais, a pesquisa continua avançando no desenvolvimento de estratégias preventivas eficazes para populações de alto risco.

Transcrição Completa

Dr. Anton Titov, MD: Vamos conversar sobre a genética do mesotelioma. Qual é a assinatura molecular única desse câncer? Sabemos que o mesotelioma tem um longo estado pré-maligno. Isso representaria uma oportunidade para algum tipo de rastreamento molecular ou por imagem em pessoas sob risco de mesotelioma? Ou isso não é viável na prática?

Dr. Dean Fennell, MD: Excelente pergunta, mais uma vez. Os últimos anos nos permitiram avançar na compreensão do panorama genético desse câncer. Há vários aspectos que tornam o mesotelioma bastante único em comparação com outros cânceres. Nele, observamos um número relativamente pequeno de mutações que são muito frequentemente alteradas.

Isso inclui, por exemplo, o gene BAP-1, ou proteína associada à BRCA. Também vemos uma alteração comum no número de cópias, envolvendo a deleção de um gene chamado CDKN2A e MTAP. Além disso, observamos alterações no NF2, um gene pertencente a outro grupo, integrante de uma via comum conhecida como via Hippo. Essas três alterações estão presentes na vasta maioria dos pacientes com mesotelioma.

Quanto à predisposição, em 2011, demonstrou-se que a mutação germinativa no BAP-1 aumenta o risco. Esse é um trabalho do Dr. Michele Carbone, que fez uma contribuição enorme nessa área, ao compreender a transmissão de mutações germinativas no BAP-1. Isso pode estar associado ao que chamamos de síndrome do câncer BAP1, relacionada não apenas ao mesotelioma, mas também a melanomas uveais no olho, por exemplo.

Outro câncer, o renal, pode ser mais comum em portadores de mutações no BAP-1. Mas isso afeta um grupo muito restrito de pacientes. Não é uma condição universal no mesotelioma. A maioria dos casos ocorre esporadicamente por exposição ao amianto.

No entanto, com base em boas evidências, acreditamos que ter uma mutação germinativa aumenta a chance de desenvolver mesotelioma na presença de exposição ao amianto. Assim, creio que o principal desafio em nossa compreensão da genética não está apenas nos genes presentes no mesotelioma maduro.

Mas também na ordem em que as mutações ocorrem durante a formação do mesotelioma. É nisso que temos trabalhado, tentando entender se existe uma sequência específica de mutações. Estamos empenhados em descobrir quais podem ser as primeiras mutações no mesotelioma, para que possamos desenvolver tratamentos que explorem as vulnerabilidades desse câncer que surgem precocemente em seu desenvolvimento.

Dr. Anton Titov, MD: O mesotelioma é um câncer letal, geralmente diagnosticado em estágios avançados. Em outros cânceres, temos programas de rastreamento, vacinação—como no caso do HPV, por exemplo. Você enxerga a aplicação de estratégias mais preventivas ou de diagnóstico precoce para o mesotelioma em um futuro próximo?

Dr. Dean Fennell, MD: Com certeza. Acredito que, para todos os cânceres, a detecção precoce e, se possível, a prevenção são essenciais para combatê-los. Acho que estamos chegando a um ponto em que a busca pelo mesotelioma pode se tornar viável, pois agora temos uma boa compreensão dos fundamentos genômicos desse câncer.

Em um pequeno estudo que realizamos, não observamos a ocorrência generalizada de DNA livre circulante nessa população de pacientes com mesotelioma. Portanto, a ideia de um exame de sangue capaz de detectar a genética do mesotelioma por meio do DNA livre circulante pode ser mais desafiadora para esse câncer em particular.

Há relatos sobre certos fatores, como a HMGB1, por exemplo, provenientes novamente do trabalho do grupo do Dr. Michele Carbone, no Havaí. Isso sugere que a HMGB1 pode ser um marcador muito precoce do mesotelioma, passível de detecção inicial nessa população.

No entanto, atualmente, simplesmente não dispomos de nenhum método para detectar tumores de mesotelioma em estágio inicial. Por isso, não podemos intervir com uma estratégia preventiva.