Compreensão dos Ensaios Clínicos: Delineamento, Análise e Desafios na Pesquisa sobre COVID-19

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• Fundamentos dos Ensaios Clínicos
• Randomização e Cegamento
• Importância do Tamanho Amostral
• Desafios nos Ensaios sobre COVID-19
• Estudo de Caso da Hidroxicloroquina
• Princípios de Segurança Medicamentosa
• Transcrição Completa

Fundamentos dos Ensaios Clínicos

O Dr. Stephen Evans, MD, explica que o objetivo central dos ensaios clínicos é realizar comparações válidas entre tratamentos. O cenário ideal envolveria tratar um grupo de pessoas e depois retroceder no tempo para tratar o mesmo grupo com uma alternativa ou sem tratamento. Esse modelo teórico ajuda a isolar o verdadeiro efeito de um medicamento. Como isso é impossível na prática, os pesquisadores utilizam grupos controle para comparação.

O Dr. Stephen Evans, MD, enfatiza que observar desfechos sem um delineamento controlado caracteriza um estudo observacional. Esses estudos não garantem que os grupos comparados sejam realmente similares no início. A meta fundamental é assegurar que quaisquer diferenças nos resultados sejam devidas ao tratamento em si, e não a outros fatores.

Randomização e Cegamento

A randomização é o método padrão-ouro para criar grupos comparáveis em um ensaio clínico. O Dr. Stephen Evans, MD, afirma que a alocação aleatória de pacientes para o grupo de tratamento ou controle garante que os grupos sejam similares, em média. Esse processo minimiza viés e variáveis de confusão que poderiam distorcer os resultados.

O cegamento, em que participantes e, às vezes, investigadores desconhecem quem está recebendo o tratamento, reduz ainda mais o viés. O Dr. Stephen Evans, MD, observa que medidas de desfecho objetivas, como mortalidade, são cruciais. Desfechos subjetivos podem ser influenciados por expectativas se a alocação do tratamento for conhecida, o que pode comprometer a validade do ensaio.

Importância do Tamanho Amostral

Um tamanho amostral adequado é crítico para detectar um verdadeiro efeito do tratamento. O Dr. Stephen Evans, MD, explica que estudar poucos pacientes pode levar a resultados enganosos devido à variação aleatória entre indivíduos. Por exemplo, se um paciente no grupo de tratamento tem um desfecho ruim, isso pode dever-se ao seu estado de saúde inicial e não ao medicamento.

O número necessário de participantes aumenta significativamente ao estudar desfechos raros. O Dr. Evans ilustra que uma taxa de mortalidade de 1% exigiria um ensaio com milhares de pacientes para ter poder estatístico suficiente para detectar uma diferença significativa entre grupos, se existir.

Desafios nos Ensaios sobre COVID-19

A pandemia de COVID-19 criou uma urgência sem precedentes para ensaios clínicos. O Dr. Stephen Evans, MD, discute como essa pressa envolveu testar tanto medicações novas quanto medicamentos reposicionados. A velocidade da pesquisa às vezes levou a ensaios que usaram métodos diferentes ou alteraram seus objetivos durante o estudo, com base em análises contínuas de dados.

O Dr. Evans reconhece os custos reais desse ritmo acelerado, incluindo possível confusão para médicos da linha de frente e o risco de conflitos de interesse. A entrevista com o Dr. Anton Titov, MD, explora como a comunidade científica navegou por esses desafios enquanto buscava manter a integridade da pesquisa.

Estudo de Caso da Hidroxicloroquina

O Dr. Stephen Evans, MD, utiliza a hidroxicloroquina como um exemplo primordial de medicamento reposicionado estudado durante a pandemia. Essa medicação tinha um histórico estabelecido de uso para malária e doenças autoimunes, o que significa que seu perfil de segurança e efeitos adversos comuns já estavam bem documentados.

Esse conhecimento prévio foi crucial para contextualizar novos resultados de ensaios. O caso da hidroxicloroquina destaca a diferença entre investigar um composto completamente novo e um com dados humanos extensos já existentes.

Princípios de Segurança Medicamentosa

Um princípio central da farmacologia é que todas as medicações eficazes têm efeitos colaterais. O Dr. Stephen Evans, MD, oferece um aforismo chave: "Toda medicação eficaz tem efeitos indesejados, geralmente adversos." Esse princípio reforça que a ideia de uma medicação completamente segura e livre de efeitos colaterais é irrealista.

Compreender essa realidade é vital tanto para clínicos quanto para pacientes. A discussão do Dr. Evans com o Dr. Anton Titov, MD, reforça que o benefício de um medicamento deve sempre ser ponderado contra seus riscos potenciais, um cálculo especialmente importante durante uma emergência de saúde pública.

Transcrição Completa

Dr. Anton Titov, MD: Se passarmos para a pandemia de COVID-19, ela resultou em um foco sem precedentes em ensaios clínicos de medicações e vacinas. Ensaios clínicos de novas medicações e medicamentos reposicionados avançaram com grande velocidade. Ensaios clínicos utilizaram métodos muito diferentes. Às vezes, ensaios clínicos alteraram objetivos no meio de um estudo com base em uma análise contínua de dados.

E o custo dessa pressa pode ser muito real. Os médicos clínicos na linha de frente podem ficar confusos; conflitos de interesse podem estar presentes, resultando em vidas perdidas. E que todos nós nos beneficiemos de sua enorme expertise de duas formas.

Primeiro, talvez possamos discutir alguns ensaios clínicos proeminentes que abordam o tratamento da COVID-19. E segundo, vamos obter uma visão ampla e abordar os fundamentos da análise de ensaios clínicos.

Dr. Stephen Evans, MD: Uma das coisas, é claro, é que precisamos tentar garantir que façamos comparações válidas de tratamentos. Esse é nosso objetivo fundamental. Idealmente, trataríamos um grupo de pessoas com um tratamento, depois apertaríamos um botão de retrocesso no tempo e as levaríamos de volta ao momento antes de receberem esse tratamento.

E então as acompanharíamos com um tratamento alternativo ou sem tratamento para que pudéssemos ver o que acontece com as pessoas, primeiro, sob a condição do tratamento, e segundo, sob uma condição onde não receberam tratamento. Ainda precisamos apertar o botão de retrocesso no tempo, porque ao final de um período de tratamento, elas não são as mesmas que eram no início.

Mas é claro, isso é apenas um conceito matemático. Não se pode fazer isso na realidade. Então, em quase todos os casos, temos um grupo de pessoas que recebe um tratamento e outro grupo que não recebe tratamento ou recebe uma alternativa, e tentamos garantir que as pessoas que recebem o tratamento sejam as mesmas que aquelas que recebem o controle.

Agora, se apenas observarmos o que acontece, e permitirmos que médicos aloquem pacientes ao tratamento teste, e então simplesmente aceitemos pessoas que tiveram controle, isso é um estudo observacional. E não sabemos se são realmente comparáveis. Então as randomizamos para receber ou o tratamento ou o controle.

E então podemos ter certeza de que, em média, o grupo como um todo é similar, quem recebeu o tratamento e o controle, e então tentamos acompanhá-los exatamente da mesma forma. Idealmente, ninguém no estudo sabe se está recebendo o tratamento ou o controle, mas às vezes isso é impossível.

E então temos que conviver com o fato de que alguém sabe que tipo de tratamento está recebendo. Seu médico pelo menos sabe. Nessas circunstâncias, tentamos garantir que tenhamos medidas objetivas do que acontece com eles—o que chamamos de desfecho.

E se temos medidas objetivas de desfecho, especialmente algo como mortalidade, classificar alguém como morto ou vivo em geral é bastante fácil. E isso significa que você não pode trazer elementos subjetivos para isso. Se você tem elementos subjetivos, então é muito mais difícil se você sabe qual é o tratamento.

Você tem expectativas; você espera que o tratamento vá funcionar ou você sente que não vai. E então tentamos garantir que essas comparações que fazemos sejam o mais válidas possível. Também precisamos garantir que estudamos pessoas suficientes.

Se eu simplesmente tiver uma pessoa no tratamento e uma no controle, sabemos que a variação aleatória entre pessoas pode significar que a pessoa no tratamento tenha um desempenho ruim, mas isso tem a ver com seu estado de saúde inicial e não com o tratamento. Então precisamos ter pessoas suficientes para que a variabilidade aleatória entre pessoas seja tratada.

E temos grupos similares como um todo. Se temos que lidar com desfechos raros, precisamos de números muito maiores. Se apenas uma em 100 pessoas está morrendo, e estamos estudando morte, e estudamos apenas 90 pessoas, então obviamente não veremos uma diferença entre o tratamento e o controle.

Então precisamos, quando há apenas uma taxa de mortalidade de 1%, se quisermos ter isso, vamos precisar estudar possivelmente milhares de pacientes. Então precisamos ter números suficientes. Precisamos ter delineado os ensaios adequadamente.

Em relação à COVID-19, como você sugeriu, precisamos estar cientes de que às vezes queremos testar algo totalmente novo. Em outros casos, podemos usar uma medicação para a qual já temos bastante experiência. E sabemos que funciona em alguma outra condição.

Um exemplo disso é a hidroxicloroquina, que tem sido usada para tratar malária e doenças autoimunes. E então sabemos bastante sobre ela. Sabemos a longa lista de efeitos adversos que ela tem.

A ideia de que o medicamento não tem efeitos adversos é irrealista e simplesmente não verdadeira. Às vezes digo aos estudantes, tenho um aforismo que diz: "Toda medicação eficaz tem efeitos indesejados que geralmente são adversos." Em nossa situação atual, estamos tentando fazer todo esse processo o mais rápido possível.