Sumário
- Introdução e Contexto: Por que a Fibrose na EHNA é Importante
- Como os Médicos Diagnosticam a Fibrose
- Tratamentos Experimentais em Desenvolvimento
- Terapias com Foco no Metabolismo
- Terapias Anti-Inflamatórias e Antifibróticas
- Informações da Fonte
Introdução e Contexto: Por que a Fibrose na EHNA é Importante
Durante décadas, a hepatite B (HBV) e C (HCV) foram as principais causas de cirrose hepática avançada e transplantes de fígado. No entanto, com os tratamentos antivirais potentes atualmente disponíveis – que suprimem a HBV a longo prazo ou curam a HCV – esses vírus deixaram de ser a principal preocupação. Em vez disso, a doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) tornou-se a causa mais comum de cirrose na América do Norte e na Europa.
A DHGNA afeta milhões de pessoas, e uma parcela significativa desenvolve sua forma mais grave, a esteato-hepatite não alcoólica (EHNA). Na EHNA, o acúmulo de gordura causa inflamação e dano hepático, que podem evoluir para fibrose (cicatrização). Quando a fibrose avança, leva à cirrose – situação em que o tecido cicatricial substitui o tecido hepático saudável – aumentando os riscos de insuficiência hepática e câncer de fígado (carcinoma hepatocelular ou CHC). De modo alarmante, a EHNA é hoje a razão de crescimento mais rápido para transplantes de fígado.
A fibrose ocorre quando hepatócitos lesionados ativam as células estreladas hepáticas (CEHs). Essas células especializadas normalmente armazenam vitamina A, mas, quando ativadas, tornam-se as principais produtoras de cicatrizes no fígado. Esse processo de cicatrização envolve sinais complexos, incluindo:
- Fator de crescimento transformador beta 1 (TGFβ1)
- Fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF)
- Fator de crescimento endotelial vascular (VEGF)
Hepatócitos danificados liberam sinais inflamatórios que ativam ainda mais as CEHs. Outros desencadeadores incluem gorduras tóxicas, como colesterol livre, e níveis elevados de insulina. Embora nenhum medicamento antifibrótico tenha sido aprovado até agora, a compreensão dessas vias identificou mais de 20 alvos farmacológicos promissores atualmente em teste.
Como os Médicos Diagnosticam a Fibrose
Tradicionalmente, a biópsia hepática era considerada o "padrão-ouro" para diagnosticar a fibrose. No entanto, as biópsias apresentam limitações significativas:
- Variabilidade amostral: uma biópsia examina apenas 1/50.000 do fígado, podendo deixar de detectar áreas afetadas
- Invasividade: apresenta riscos de dor, sangramento e, raramente, morte (risco de 0,01% a 0,1%)
- Restrições práticas: não pode ser repetida mais de duas a três vezes durante ensaios clínicos
Novos métodos não invasivos estão rapidamente substituindo as biópsias:
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Exames sanguíneos:
- Teste ELF (mede proteínas específicas relacionadas à cicatrização)
- Escore de Fibrose da DHGNA (usa idade, IMC, glicemia e níveis de enzimas hepáticas)
- Índice FIB-4 (calcula o risco usando idade, enzimas ALT, AST e contagem de plaquetas) – exclui com precisão fibrose avançada em 90% dos casos
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Exames de imagem:
- Elastografia transitória (FibroScan®): mede a rigidez hepática, mas é menos precisa em pacientes obesos
- Elastografia por ressonância magnética: mais específica que o FibroScan®, excelente para excluir fibrose
- MRI-PDFF: quantifica precisamente a porcentagem de gordura hepática
Essas ferramentas não invasivas são cruciais para monitorar a resposta ao tratamento em ensaios clínicos. No entanto, ainda não substituíram totalmente as biópsias em ensaios de fase 3 que buscam aprovação da FDA, pois estudos de validação estão em andamento.
Tratamentos Experimentais em Desenvolvimento
Mais de 30 medicamentos estão atualmente em ensaios clínicos visando a fibrose na EHNA por três abordagens principais:
- Agentes metabólicos: atuam no metabolismo lipídico e na resistência à insulina (12+ medicamentos em ensaios)
- Anti-inflamatórios: reduzem a inflamação hepática (8+ medicamentos em ensaios)
- Antifibróticos diretos: bloqueiam células produtoras de cicatrizes (10+ medicamentos em ensaios)
De modo promissor, o tratamento antiviral bem-sucedido em pacientes com hepatite mostra que a fibrose pode regredir quando a lesão hepática cessa. Isso sugere que tratamentos para EHNA que melhoram as questões metabólicas subjacentes também podem reduzir a cicatrização.
Terapias com Foco no Metabolismo
Esses medicamentos abordam as raízes metabólicas da EHNA – resistência à insulina e processamento anormal de gorduras:
Agonistas do FXR: ativam receptores X farnesoides que regulam colesterol e ácidos biliares. O principal candidato, ácido obeticólico (AOC), mostrou resultados significativos no ensaio de fase 3 REGENERATE (NCT02548351):
- 23,1% dos pacientes tiveram melhora da fibrose versus 11,9% no placebo
- No entanto, não atingiu os objetivos de resolução da EHNA
- Atualmente no ensaio REVERSE (NCT03439254) para pacientes com cirrose por EHNA
Outros agonistas do FXR em desenvolvimento incluem EDP-305 (Fase 2, NCT03421431) e tropifexor (sendo testado com cenicriviroque).
Agonistas do Receptor de Hormônio Tireoidiano: impulsionam o metabolismo lipídico. O resmetirom (MGL-3196) está no ensaio de fase 3 MAESTRO-NASH (NCT03900429) com 2.000 pacientes. VK2809 mostrou redução absoluta de gordura de 12,5% na ressonância magnética na fase 2 (NCT02927184).
Análogos do FGF-21: melhoram a sensibilidade à insulina e podem reduzir diretamente a cicatrização. A pegbelfermina produziu resultados impressionantes:
- Dose de 10mg: redução de -6,8% na gordura hepática versus -1,3% no placebo (p=0,0004)
- Dose de 20mg: redução de -5,2% versus -1,3% no placebo (p=0,008)
Dois outros medicamentos FGF-21 estão na fase 2: BIO89-100 (NCT04048135) e efruxifermina (NCT03976401).
Agonistas do PPAR: regulam o metabolismo de gorduras/colesterol por diferentes vias:
- Saroglitazar (agonista PPARα/γ): ensaio de fase 2 EVIDENCES IV (NCT03061721)
- Lanifibranor (agonista PPARα/γ/δ): ensaio de fase 2 (NCT03008070)
- Seladelpar (agonista PPARδ): ensaio de fase 2 (NCT03551522)
Agonistas do Receptor de GLP-1: originalmente medicamentos para diabetes, a semaglutida mostrou resolução impressionante da EHNA na fase 2 (NCT02970942):
- 59% de resolução na dose de 0,4mg versus 17% no placebo (p<0,001)
- No entanto, nenhuma melhora significativa da fibrose foi observada
Outros Agentes Metabólicos:
- Aramcol (modulador do metabolismo lipídico): ensaio de fase 3 (NCT04104321)
- HTD1801 (modulador lipídico): ensaio de fase 2 (NCT03656744)
- Icosabutato (ácido graxo modificado): reduziu fibrose em camundongos, agora em fase 2 (NCT04052516)
Terapias Anti-Inflamatórias e Antifibróticas
Estas visam diretamente a inflamação e a ativação das CEHs:
Inibidores da VAP-1: bloqueiam a proteína de adesão vascular-1 que promove inflamação. BI 1467335 está sendo testado na fase 2 (NCT03166735) com redução de ALT como objetivo secundário.
Terapias com Células-Tronco: Hepastem (células-tronco derivadas do fígado) pode desativar CEHs. Um ensaio de segurança de label aberto está em andamento (NCT03963921).
Inibidores da Galectina-3: visam proteínas que impulsionam a cicatrização. Belapectina (GR-MD-02) mostrou benefício na fase 2:
- 38% de redução da fibrose em pacientes não cirróticos versus aumento de 6,39% em cirróticos (p=0,02)
- Ensaio de fase 3 (NAVIGATE, NCT04365868) agora recrutando
Inibidores da ASK-1: bloqueiam a quinase 1 reguladora de sinal de apoptose que promove morte celular. Selonsertibe mostrou resultados mistos em ensaios de fase 2/3 (programa STELLAR).
Antagonistas de CCR2/5: Cenicriviroque bloqueia receptores que atraem células inflamatórias. Quando combinado com tropifexor, está sendo avaliado na fase 2 (NCT03517540).
Informações da Fonte
Título do Artigo Original: Terapias Alvo Experimentais e em Investigação para o Manejo da Fibrose na EHNA: Uma Atualização
Autores: Tsipora M Huisman, Douglas T Dieterich, Scott L Friedman
Publicação: Journal of Experimental Pharmacology 2021:13, 329-338
Nota: Este artigo voltado para pacientes preserva todos os dados da pesquisa original revisada por pares, explicando termos médicos e implicações para os pacientes.
