Guia Abrangente sobre Genes de Risco para Câncer de Mama: O que 113.000 Mulheres nos Ensinaram

Sumário

• Contexto: Por que Esta Pesquisa é Importante
• Métodos do Estudo: Como Esta Pesquisa de Grande Porte foi Conduzida
• Principais Achados: Resultados Detalhados com Todos os Números
• Implicações Clínicas: O que Isso Significa para as Pacientes
• Limitações: O que o Estudo Não Pôde Comprovar
• Recomendações: Orientações Práticas para Pacientes
• Informações da Fonte

Contexto: Por que Esta Pesquisa é Importante

O teste genético para suscetibilidade ao câncer tornou-se parte padrão da assistência médica, especialmente para pacientes com histórico familiar significativo de câncer. Até recentemente, os testes focavam em um número limitado de genes conhecidos por apresentarem alto risco de câncer. No entanto, com os avanços na tecnologia de sequenciamento de DNA, testar painéis maiores de genes tornou-se mais acessível e viável.

O problema é que, para muitos genes incluídos nesses painéis de teste comerciais, as evidências que os vinculam ao risco de câncer de mama são fracas. Estimativas precisas de risco frequentemente não estão disponíveis, e faltam informações confiáveis sobre como esses riscos podem variar entre os subtipos de câncer de mama. Isso cria desafios tanto para médicos quanto para pacientes ao interpretar resultados de testes genéticos e tomar decisões sobre prevenção e rastreamento.

Este estudo buscou resolver esse problema ao realizar a análise mais abrangente até o momento de 34 genes potenciais de suscetibilidade ao câncer de mama. Ao analisar dados genéticos de mais de 113.000 mulheres, os pesquisadores buscaram determinar quais genes realmente aumentam o risco de câncer de mama e em que magnitude, fornecendo clareza muito necessária para pacientes e profissionais de saúde.

Métodos do Estudo: Como Esta Pesquisa de Grande Porte foi Conduzida

Os pesquisadores analisaram dados de 44 estudos diferentes participantes do Consórcio de Associação de Câncer de Mama (Breast Cancer Association Consortium, BCAC). O estudo incluiu informações genéticas de 60.466 mulheres com câncer de mama e 53.461 controles não afetados, tornando-o um dos maiores estudos genéticos sobre câncer de mama já realizados.

A equipe de pesquisa examinou um painel de 34 genes que são conhecidos ou suspeitos de estarem associados ao risco de câncer de mama, incluindo genes comumente incluídos em painéis de teste genético comerciais. Eles realizaram sequenciamento de DNA sofisticado em todas as amostras e implementaram medidas rigorosas de controle de qualidade para garantir resultados precisos.

Trinta estudos foram de base populacional, ou seja, não selecionaram participantes com base no histórico familiar, enquanto 14 estudos superamostraram especificamente pacientes com histórico familiar de câncer de mama. Essa abordagem permitiu que os pesquisadores detectassem associações e obtivessem estimativas de risco precisas aplicáveis à população em geral.

A análise estatística focou em dois tipos principais de variantes genéticas: variantes de truncamento de proteína (que tipicamente interrompem completamente a função do gene) e variantes missense raras (que alteram, mas não necessariamente interrompem completamente a função do gene). Os pesquisadores calcularam razões de chances, intervalos de confiança e valores de significância estatística para a associação de cada gene com o risco geral de câncer de mama e com subtipos tumorais específicos.

Principais Achados: Resultados Detalhados com Todos os Números

O estudo produziu achados extensos sobre quais genes realmente aumentam o risco de câncer de mama e em que magnitude. Os resultados fornecem informações cruciais para pacientes considerando testes genéticos ou interpretando resultados de testes existentes.

Genes de Alto Risco Definidos

Os pesquisadores encontraram evidências robustas de que variantes de truncamento de proteína em cinco genes aumentam significativamente o risco de câncer de mama:

• BRCA1: risco 10,57 vezes maior (IC 95%: 8,02-13,93, P = 1,1×10⁻⁶²)
• BRCA2: risco 5,85 vezes maior (IC 95%: 4,85-7,06, P = 2,2×10⁻⁷⁵)
• PALB2: risco 5,02 vezes maior (IC 95%: 3,73-6,76, P = 1,6×10⁻²⁶)
• CHEK2: risco 2,54 vezes maior (IC 95%: 2,21-2,91, P = 3,1×10⁻³⁹)
• ATM: risco 2,10 vezes maior (IC 95%: 1,71-2,57, P = 9,2×10⁻¹³)

Genes de Risco Adicionais

Quatro outros genes mostraram evidências significativas de aumento de risco com probabilidades bayesianas de descoberta falsa abaixo de 0,05:

• BARD1: risco 2,09 vezes maior (IC 95%: 1,35-3,23, P = 0,00098)
• RAD51C: risco 1,93 vezes maior (IC 95%: 1,20-3,11, P = 0,0070)
• RAD51D: risco 1,80 vezes maior (IC 95%: 1,11-2,93, P = 0,018)
• TP53: risco 3,06 vezes maior (IC 95%: 0,63-14,91, P = 0,17)

Genes Sem Associação Significativa de Risco

Para 19 dos 25 genes restantes, o limite superior do intervalo de confiança de 95% da razão de chances foi menor que 2,0, indicando que eles não parecem conferir risco moderado ou alto. Estes incluem genes como ABRAXAS1, AKT1, BRIP1, CDH1 e outros que às vezes aparecem em painéis comerciais, apesar da falta de evidências sólidas para associação com risco de câncer de mama.

Riscos Específicos por Subtipo

O estudo revelou diferenças importantes nos padrões de risco para diferentes subtipos de câncer de mama:

Para ATM e CHEK2, os riscos foram significativamente maiores para câncer de mama receptor de estrogênio (RE)-positivo do que para doença RE-negativa. Variantes de ATM mostraram risco 2,33 vezes maior para câncer RE-positivo versus 1,01 vezes para câncer RE-negativo. Variantes de CHEK2 mostraram risco 2,67 vezes maior para câncer RE-positivo versus 1,64 vezes para câncer RE-negativo.

Em contraste, variantes de BARD1, BRCA1, BRCA2, PALB2, RAD51C e RAD51D conferiram riscos maiores para câncer de mama RE-negativo. Três desses genes (BARD1, BRCA1 e BRCA2) mostraram associações particularmente fortes com câncer de mama triplo-negativo, o subtipo mais agressivo.

Mudanças de Risco Relacionadas à Idade

A pesquisa descobriu que os riscos diminuíram significativamente com o aumento da idade para seis genes: BRCA1, BRCA2, CHEK2, PALB2, PTEN e TP53. Este achado importante sugere que o risco conferido por esses genes é maior em idades mais jovens e diminui à medida que as mulheres envelhecem.

Cálculos de Risco Absoluto

Combinando as razões de chances do estudo com dados de incidência populacional, os pesquisadores calcularam riscos absolutos ao longo da vida:

• Portadoras de BRCA1, BRCA2 e PALB2 excederam 30% de risco ao longo da vida (limiar de alto risco)
• Portadoras de ATM, BARD1, CHEK2, RAD51C e RAD51D tiveram 17-30% de risco ao longo da vida (faixa de risco moderado)

Riscos de Variantes Missense

O estudo também examinou variantes missense raras e encontrou evidências de aumento de risco para seis genes: CHEK2 (1,42 vezes), ATM (1,06 vezes), TP53 (1,10 vezes), BRCA1 (1,11 vezes), CDH1 (1,10 vezes) e RECQL (1,12 vezes). Importante, quando os pesquisadores analisaram especificamente variantes missense classificadas como patogênicas de acordo com diretrizes clínicas, eles encontraram riscos semelhantes às variantes de truncamento de proteína para BRCA1, BRCA2 e TP53.

Implicações Clínicas: O que Isso Significa para as Pacientes

Esta pesquisa fornece orientação crucial sobre quais genes devem ser incluídos em painéis de teste genético clínico para avaliação de risco de câncer de mama. Os achados ajudam a distinguir entre genes com evidências sólidas de associação de risco e aqueles sem evidências convincentes.

Para pacientes com variantes nos nove genes com evidências robustas (ATM, BRCA1, BRCA2, CHEK2, PALB2, BARD1, RAD51C, RAD51D e TP53), estes resultados fornecem estimativas de risco mais precisas que podem orientar recomendações de rastreamento e decisões preventivas. As informações sobre riscos específicos por subtipo são particularmente valiosas, pois ajudam as pacientes a entender que tipo de câncer de mama elas podem ter risco de desenvolver.

A diminuição do risco com a idade para vários genes tem implicações importantes para os cronogramas de rastreamento. Mulheres com variantes nesses genes podem se beneficiar de rastreamento mais intensivo em idades mais jovens, com possível ajuste da intensidade do rastreamento à medida que envelhecem.

Para pacientes que realizaram testes genéticos e receberam resultados para genes que este estudo descobriu não estarem associados a risco significativo de câncer de mama, estes achados podem fornecer tranquilidade e prevenir ansiedade desnecessária ou medidas preventivas invasivas.

Limitações: O que o Estudo Não Pôde Comprovar

Embora este seja um estudo excepcionalmente grande e abrangente, ele tem algumas limitações. A pesquisa focou principalmente em variantes de truncamento de proteína e variantes missense raras, mas não avaliou comprehensiveamente todos os tipos possíveis de variações genéticas que podem influenciar o risco de câncer de mama.

A população do estudo foi predominantemente de ascendência europeia e asiática, portanto os resultados podem não se aplicar igualmente a mulheres de outras origens ancestrais. Pesquisas adicionais são necessárias para entender como esses riscos genéticos podem variar entre diferentes grupos raciais e étnicos.

Embora o estudo tenha incluído mais de 113.000 mulheres, para alguns dos genes e variantes mais raros, os números de portadoras ainda eram relativamente pequenos, levando a intervalos de confiança mais amplos nas estimativas de risco. Isso é particularmente verdadeiro para o gene TP53, onde o intervalo de confiança foi bastante amplo (0,63-14,91).

A pesquisa também não pôde considerar todas as possíveis interações gene-gene ou como esses riscos genéticos podem interagir com fatores ambientais, escolhas de estilo de vida ou outras variações genéticas não incluídas na análise.

Recomendações: Orientações Práticas para Pacientes

Com base nestes achados, aqui está o que as pacientes devem saber sobre testes genéticos e risco de câncer de mama:

1. Se estiver considerando teste genético, certifique-se de que o painel inclua os nove genes com evidências robustas (ATM, BRCA1, BRCA2, CHEK2, PALB2, BARD1, RAD51C, RAD51D e TP53) e seja cautelosa ao dar muito peso a resultados para outros genes sem evidências sólidas de associação de risco.
2. Se você tem uma variante em um gene de alto risco (BRCA1, BRCA2 ou PALB2), discuta com seu médico sobre rastreamento intensificado começando em idades mais precoces, e considere consulta com um geneticista para discutir opções preventivas.
3. Se você tem uma variante em um gene de risco moderado (ATM, BARD1, CHEK2, RAD51C ou RAD51D), discuta estratégias apropriadas de rastreamento com seu profissional de saúde, o que pode incluir mamografias ou ressonâncias magnéticas mamárias mais precoces ou frequentes.
4. Entenda seus riscos específicos por subtipo - variantes em diferentes genes predispõem a diferentes tipos de câncer de mama, o que pode afetar abordagens de rastreamento e considerações de tratamento se o câncer se desenvolver.
5. Lembre-se que o risco diminui com a idade para vários genes, o que pode afetar decisões sobre a duração e intensidade dos regimes de rastreamento.
6. Se você tem variantes em genes sem evidências robustas de associação com risco de câncer de mama, seja cautelosa ao tomar grandes decisões médicas baseadas apenas nesses resultados, e discuta-os com um profissional em genética.

Informações da Fonte

Título do Artigo Original: Breast Cancer Risk Genes — Association Analysis in More than 113,000 Women

Autores: Breast Cancer Association Consortium

Publicação: The New England Journal of Medicine, 20 de janeiro de 2021

DOI: 10.1056/NEJMoa1913948

Este artigo voltado ao paciente baseia-se em pesquisa revisada por pares originalmente publicada no The New England Journal of Medicine. As informações foram traduzidas de forma abrangente para tornar conceitos genéticos complexos acessíveis, preservando todos os detalhes científicos, dados numéricos e achados de pesquisa.