Direcionamento de Células-Tronco Cancerígenas e Imunoterapia no Tratamento do Câncer Colorretal

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• Células-Tronco Cancerígenas Explicadas
• Desafio da Resistência ao Tratamento
• Potencial da Imunoterapia no Câncer de Cólon
• Biomarcador MSI e Seleção de Pacientes
• Direções Futuras de Pesquisa
• Transcrição Completa

Células-Tronco Cancerígenas Explicadas

O Dr. Hans-Joachim Schmoll, MD, identifica as células-tronco cancerígenas como a origem fundamental do câncer colorretal. Essas células iniciadoras de tumor possuem uma capacidade única de superar as defesas imunológicas do corpo e os mecanismos locais de resistência. Ele explica que, embora o corpo constantemente desenvolva e elimine a maioria das células anormais, algumas poucas escapam. Essas células que escapam são as células-tronco cancerígenas, que têm uma vantagem significativa de crescimento sobre as células do tecido normal.

Essas células poderosas podem se dividir e criar um tumor heterogêneo. Elas geram tanto clones menos malignos quanto, o que é crucial, novas células-tronco cancerígenas que podem ser ainda mais agressivas. Um tumor de câncer de cólon clinicamente detectável não é, portanto, uma entidade única, mas uma coleção de diferentes linhagens de células-tronco cancerígenas. Esse entendimento é fundamental para desenvolver tratamentos eficazes.

Desafio da Resistência ao Tratamento

Um grande obstáculo no tratamento do câncer colorretal é a resistência inata das células-tronco cancerígenas. O Dr. Schmoll afirma que essas células são tipicamente mais resistentes à quimioterapia e à imunoterapia em comparação com suas células filhas. Ele descreve um cenário clínico comum: um paciente com câncer de cólon metastático responde bem à quimioterapia, eliminando talvez 90% da carga tumoral.

No entanto, os 10% restantes da doença residual frequentemente contêm essas células-tronco cancerígenas resilientes. Embora a cirurgia possa ressecar a doença macroscópica, ela não consegue abordar as células-tronco residuais microscópicas. Essas células sobreviventes são a fonte de recorrência local e do desenvolvimento de novas metástases distantes. Isso ressalta o desafio central na oncologia: encontrar uma maneira de eliminar definitivamente a própria célula-tronco cancerígena.

Potencial da Imunoterapia no Câncer de Cólon

A imunoterapia representa uma nova via promissora para atacar as células-tronco cancerígenas. O Dr. Schmoll a descreve como um método para reativar as próprias células imunológicas do corpo, especificamente os linfócitos T, para atacar o tumor. Medicamentos inibidores de checkpoint podem liberar esses linfócitos T, permitindo que eles eliminem células cancerígenas. Essa abordagem tem mostrado sucesso notável como terapia de última linha e agora de primeira linha em outros cânceres, como melanoma e câncer renal.

O Dr. Schmoll observa que, infelizmente, a imunoterapia não demonstrou eficácia ampla no câncer colorretal atualmente. A chave é ativar o sistema imunológico para reconhecer e destruir as células tumorais, incluindo as elusivas células-tronco. O entrevistador, Dr. Anton Titov, MD, explora esse potencial, destacando a necessidade de entender por que as taxas de resposta diferem tão significativamente entre os tipos de câncer.

Biomarcador MSI e Seleção de Pacientes

A seleção de pacientes é primordial para o sucesso da imunoterapia no câncer de cólon. O Dr. Schmoll identifica um subgrupo específico, compreendendo 5% a 15% dos pacientes, que podem se beneficiar. Esses pacientes têm tumores com uma característica conhecida como instabilidade de microssatélites alta (MSI-H, do inglês MicroSatellite Instability-high). Cânceres de cólon MSI-H têm uma taxa de mutação muito alta, o que os torna mais visíveis e atraentes para o sistema imunológico.

Essa alta carga mutacional atrai muitos linfócitos T imunológicos para o microambiente tumoral. Quando tratados com inibidores de checkpoint imunológicos, esses linfócitos T pré-existentes se tornam ativados e podem atacar efetivamente o câncer. Para essa população específica de pacientes MSI-positivos, a imunoterapia é uma opção de tratamento muito ativa e potente. Esse avanço ressalta a importância do teste de biomarcadores na personalização do cuidado oncológico.

Direções Futuras de Pesquisa

O futuro do tratamento do câncer colorretal depende da continuação da pesquisa. O Dr. Schmoll enfatiza que, para a vasta maioria dos pacientes com câncer de cólon (85-95%), a imunoterapia atual não oferece eficácia. O objetivo principal é expandir os benefícios da imunoterapia para uma coorte maior de pacientes. Isso requer um entendimento mais profundo da biologia das células-tronco cancerígenas e do microambiente imunológico tumoral.

A pesquisa está focada em encontrar as chaves moleculares certas para direcionar e eliminar as células-tronco cancerígenas variáveis e em evolução. O Dr. Schmoll está confiante de que estudos futuros revelarão como aproveitar a imunoterapia mais efetivamente contra as células-tronco cancerígenas do câncer de cólon. O objetivo final é usar o próprio sistema imunológico ativado do paciente como o meio ideal para eliminar todas as células tumorais e alcançar a cura.

Transcrição Completa

Dr. Anton Titov, MD: As células-tronco cancerígenas detêm as chaves para a cura do câncer colorretal. Como as células-tronco cancerígenas podem ser encontradas e eliminadas por novos tratamentos oncológicos? Como usar a imunoterapia para curar o câncer colorretal em pacientes cuidadosamente selecionados?

Dr. Hans-Joachim Schmoll, MD: As células-tronco do câncer de cólon, ou células iniciadoras de tumor, são a razão para a falha da quimioterapia sistêmica no tratamento do câncer de cólon.

Dr. Anton Titov, MD: O senhor tem uma experiência muito ampla no avanço de tecnologias de células-tronco para o tratamento do câncer colorretal. Qual é o papel das células-tronco cancerígenas no câncer colorretal? Quais avanços em tecnologias de células-tronco podem auxiliar os tratamentos do câncer colorretal?

Dr. Hans-Joachim Schmoll, MD: A chave para qualquer câncer é a célula-tronco cancerígena. A célula-tronco cancerígena é exatamente a célula que foi forte o suficiente para superar o sistema imunológico. Elas podem sobrepujar os mecanismos locais de resistência às células tumorais em desenvolvimento, de modo que o tumor possa se desenvolver.

A qualquer momento em nosso corpo, desenvolvemos células cancerígenas. Mas a vasta maioria delas é eliminada. As células cancerígenas morrem por si mesmas, ou as células imunológicas matam a maioria das células cancerígenas em desenvolvimento. No entanto, algumas poucas células cancerígenas escapam da defesa do corpo em algum momento.

Essa fuga é possível porque as células-tronco cancerígenas são fortes o suficiente e desviantes o suficiente das células do tecido normal. As células cancerígenas têm uma vantagem de crescimento sobre as células normais e precisam ser eliminadas no momento certo.

As células-tronco cancerígenas podem crescer rapidamente. Elas se dividem e podem facilmente se desenvolver em clones menos malignos, mas também podem desenvolver clones mais malignos com o tempo. Além disso, podem gerar outras células-tronco cancerígenas. Algumas das novas células-tronco cancerígenas são ainda mais malignas do que a célula-tronco primária.

Detectamos o tumor de câncer de cólon por colonoscopia, por exemplo, ou por TC, RM ou PET durante a investigação de câncer metastático. O câncer clinicamente detectado tem uma coleção de diferentes células-tronco cancerígenas derivadas da célula-tronco cancerígena inicial.

O problema é este: as células-tronco cancerígenas são geralmente mais resistentes a qualquer quimioterapia. A célula-tronco cancerígena também é resistente à imunoterapia em comparação com suas células filhas.

Por exemplo, pode-se administrar quimioterapia a um tumor como câncer de cólon com metástases no fígado. O paciente tem sorte e o tratamento funciona muito bem. Então provavelmente podemos eliminar 90% das células tumorais no fígado e no corpo pela quimioterapia. Mas esses 10% de câncer residual contêm células-tronco cancerígenas.

Podemos ressecar os 10% restantes do tumor por cirurgia. Mas isso é um tratamento macroscópico do tumor. A cirurgia não é um tratamento microscópico. Esse é um problema.

Células-tronco microscópicas residem no tumor remanescente. Elas podem desenvolver novas metástases no mesmo local ou migrar para outros órgãos e formar mais metástases. Essa é a chave para o tratamento do câncer.

Como eliminar a célula-tronco cancerígena? Mesmo que seja possível eliminar a maioria das "células filhas" do tumor de câncer de cólon, não está claro agora como eliminar as células-tronco cancerígenas. Qual é a melhor chave molecular para encontrar e eliminar as células-tronco cancerígenas?

Muitos anticorpos foram desenvolvidos. Mas o problema é que as células-tronco cancerígenas são variáveis. Elas evoluem. Não é tão fácil encontrar uma molécula que eliminará todas as células-tronco cancerígenas.

Algum dia eliminaremos as células-tronco cancerígenas. Mas, por enquanto, muita pesquisa é necessária para combatê-las.

Há outra opção para eliminar as células-tronco cancerígenas. É provavelmente um método mais útil e muito recente: a imunoterapia. A imunoterapia é surpreendentemente ativa em outros tumores, como câncer renal ou melanoma.

Isso é imunoterapia real. Significa que deixamos as células imunológicas atacarem as células tumorais, mesmo quando o próprio sistema imunológico do corpo não estava funcionando normalmente. Caso contrário, um tumor não cresceria.

Inibidores de checkpoint de linfócitos T podem ativar os linfócitos T imunológicos. Esses linfócitos T citotóxicos podem eliminar o tumor. A imunoterapia funciona em muitos tipos de tumor. É um tratamento de última linha muito bom e agora está avançando para terapia de primeira linha.

Mas no câncer colorretal, a imunoterapia não funciona muito bem no momento. Acreditamos que a chave é selecionar um subgrupo específico de pacientes com câncer de cólon, cerca de 5 a 10% deles.

É importante deixar as células imunológicas fazerem seu trabalho nas células tumorais e nas células-tronco do câncer de cólon. Tenho certeza de que em poucos anos a pesquisa mostrará como usar a imunoterapia para eliminar as células-tronco do câncer de cólon. Esse é o meio ideal para eliminar as células tumorais apenas pelas células imunológicas humanas normais ativadas.

É também uma questão de selecionar os pacientes certos para a imunoterapia.

Dr. Anton Titov, MD: Esses 5% a 10% dos pacientes com câncer de cólon. A imunoterapia pode funcionar para eles mesmo no nível atual de tecnologia.

Dr. Hans-Joachim Schmoll, MD: Há um grupo específico de pacientes com câncer de cólon para quem a imunoterapia pode funcionar. Esses tumores têm a característica MSI. MSI é Instabilidade de Microssatélites.

Cânceres de cólon MSI têm uma taxa de mutação particularmente alta no tumor. A alta taxa de mutação dentro do tumor atrai muitos linfócitos T imunológicos para o tumor. Os linfócitos T são ativados por medicamentos inibidores de checkpoint imunológicos.

Inibidores de checkpoint são anticorpos para o tratamento do câncer colorretal. Os inibidores de checkpoint imunológicos são muito ativos no câncer colorretal MSI-positivo. Mas esses são apenas 5% a 15% de todos os cânceres de cólon, dependendo da população de pacientes.

Para a maioria dos pacientes com câncer de cólon, os inibidores de checkpoint imunológicos não têm eficácia. Precisamos fazer mais pesquisa sobre imunoterapia para câncer de cólon. Esperamos que a pesquisa em imunoterapia traga resultados para os pacientes em um futuro próximo. Obrigado.