Epigenética no Câncer Colorretal: Como a Metilação do DNA Silencia Genes Supressores de Tumor

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• O Que É Epigenética no Câncer?
• Mecanismo de Metilação do DNA Explicado
• Fenótipo Metilador de Ilhas CpG (CIMP) no Câncer de Cólon
• Descoberta do Gene MLH1 e Instabilidade de Microssatélites
• Outros Genes Supressores de Tumor Metilados
• Implicações Clínicas para o Diagnóstico do Câncer
• Transcrição Completa

O Que É Epigenética no Câncer?

A epigenética refere-se a alterações na expressão gênica que ocorrem sem mudanças na sequência do DNA. O Dr. C. Richard Boland, MD, destaca que, embora as mutações genéticas recebam mais atenção na medicina de precisão, as modificações epigenéticas atuam como interruptores mestres que ativam ou silenciam genes relacionados ao câncer. Esses mecanismos desempenham um papel crítico na iniciação e progressão do câncer colorretal.

Mecanismo de Metilação do DNA Explicado

O principal mecanismo epigenético envolve a metilação do DNA em sítios CpG — sequências em que os nucleotídeos citosina (C) e guanina (G) estão ligados por uma ligação fosfodiéster (p). O Dr. C. Boland, MD, explica que a metilação da citosina nessas regiões promotoras altera a configuração do DNA, travando efetivamente os genes na posição "desligado". Embora certo silenciamento gênico seja normal, a metilação excessiva, decorrente de inflamação ou outros fatores, pode suprimir perigosamente os genes supressores de tumor.

Fenótipo Metilador de Ilhas CpG (CIMP) no Câncer de Cólon

Quando padrões anormais de metilação do DNA silenciam múltiplos genes supressores de tumor simultaneamente, forma-se o que os pesquisadores chamam de Fenótipo Metilador de Ilhas CpG (CIMP, na sigla em inglês). O Dr. C. Richard Boland, MD, observa que esse fenômeno provavelmente impulsiona 30% a 40% de todos os cânceres. No câncer colorretal, especificamente, o CIMP representa uma via molecular distinta, separada da carcinogênese tradicional baseada em mutações.

Descoberta do Gene MLH1 e Instabilidade de Microssatélites

Um avanço ocorreu quando a equipe do Dr. Boland investigou por que 15% dos cânceres de cólon apresentavam instabilidade de microssatélites (MSI, na sigla em inglês) — uma característica da síndrome de Lynch —, mas apenas 3% dos casos eram realmente decorrentes dessa condição hereditária. Eles descobriram que 12% dos casos resultavam do silenciamento por metilação do gene de reparo de incompatibilidade MLH1. Essa alteração epigenética gera MSI sem mutações genéticas subjacentes, demonstrando como a metilação, por si só, pode imitar padrões de câncer hereditário.

Outros Genes Supressores de Tumor Metilados

Além do MLH1, a pesquisa do Dr. C. Richard Boland, MD, identificou outros genes supressores de tumor frequentemente silenciados por metilação no câncer colorretal, incluindo o gene P16. Essas descobertas ampliaram a compreensão de como as alterações epigenéticas colaboram com mutações genéticas para impulsionar a progressão do câncer por meio de múltiplas vias paralelas.

Implicações Clínicas para o Diagnóstico do Câncer

A descoberta do CIMP e da MSI relacionada à metilação tem implicações diagnósticas significativas. O Dr. C. Boland, MD, enfatiza que os testes epigenéticos agora podem distinguir entre a síndrome de Lynch hereditária e a MSI esporádica induzida por metilação em pacientes com câncer colorretal. Essa diferenciação precisa orienta o rastreamento adequado para pacientes e suas famílias, além de abrir novas possibilidades para terapias epigenéticas direcionadas.

Transcrição Completa

Dr. Anton Titov, MD: As mutações em tumores recebem mais atenção quando falamos sobre medicina de precisão. Mas outro tipo de alteração genética em tumores desempenha um papel igualmente importante na iniciação e progressão do câncer. O que é epigenética? Como a metilação do DNA em tumores e pacientes aumenta os riscos de câncer?

Um especialista líder em genética do câncer colorretal discute o câncer de cólon.

Dr. C. Boland, MD: A genética e a genômica do câncer são os motores da revolução no diagnóstico e tratamento do câncer — a medicina de precisão. A maior atenção está voltada para mutações em genes causadores de tumores. Mas estudei extensivamente outra forma importante de alteração genética no câncer colorretal, chamada epigenética.

Os mecanismos epigenéticos atuam como interruptores mestres de liga-desliga para genes causadores ou combatentes do câncer. Como tal, são muito importantes para a iniciação e progressão do câncer de cólon.

Dr. Anton Titov, MD: Quais são os principais fatores epigenéticos no câncer colorretal? Como a informação epigenética ajuda a prevenir, diagnosticar e tratar o câncer de cólon?

Dr. C. Boland, MD: Epigenética é o estudo de alterações na expressão gênica que ocorrem sem mudança na sequência do DNA. O primeiro fenômeno epigenético descoberto foi a metilação do DNA.

Existem sequências de DNA que consistem em muitos nucleotídeos "C" e "G". São chamadas de sítios "CpG". "C" significa citosina, "P" significa ligação fosfodiéster e "G" significa guanina. A maioria dos sítios CpG foi eliminada do genoma. Os que permanecem estão localizados principalmente nas regiões promotoras dos genes.

O promotor é a parte de um gene que inicia a ativação gênica. Pode ocorrer uma etapa de metilação da citosina, que é rigorosamente regulada. Se muitas citosinas nos sítios CpG forem metiladas, a configuração do DNA é alterada. Isso desliga o promotor do gene.

Esse interruptor de liga-desliga fica travado na posição DESLIGADO, silenciando o gene. Certos genes são silenciados para fins fisiológicos normais — a maioria dos genes não é necessária na maioria das células.

Às vezes, a inflamação excessiva causa metilação excessiva do DNA. Em grande parte, não conhecemos as razões. Mas, em certas situações, a metilação do DNA torna-se excessiva e começa a desligar genes que a célula realmente precisa para funcionar adequadamente.

Quando isso acontece, genes supressores de tumor podem ser desligados, e o câncer pode se desenvolver ao silenciar uma constelação desses genes. Chamamos isso de "Fenótipo Metilador de Ilhas CpG" ou "CIMP". Essa metilação anormal do DNA provavelmente impulsiona 30% a 40% de todos os cânceres.

Tomamos consciência da importância do CIMP ao estudar a síndrome de Lynch (câncer colorretal hereditário). Descobrimos que 15% de todos os cânceres de cólon tinham instabilidade de microssatélites — ou seja, apresentavam características do câncer colorretal da síndrome de Lynch.

Mas sabíamos que 15% de todos os pacientes com câncer de cólon não poderiam ter síndrome de Lynch. Descobrimos que, entre esses 15% dos cânceres colorretais com instabilidade de microssatélites, apenas cerca de 3% tinham síndrome de Lynch. Outros 12% tinham metilação e silenciamento de um dos genes de reparo de incompatibilidade do DNA — especificamente, o gene MLH1.

Esse tumor de câncer de cólon não apenas tem metilação extensa e é do tipo CIMP. Após alguns anos de metilação gênica — por acaso aleatório, acreditamos —, ambos os alelos do gene MLH1 são metilados e silenciados. Assim, obtém-se instabilidade de microssatélites sobreposta à metilação gênica.

Descobrir o papel do gene MLH1 foi provavelmente o primeiro grande avanço na compreensão do papel da metilação no câncer de cólon. Depois, encontramos outros genes supressores de tumor, como o gene P-16 e outros, que eram frequentemente metilados no câncer.

Isso representou uma parte significativa da pesquisa em câncer epigenético — focada na metilação gênica.