Escolhendo o Tratamento Correto no Momento Adequado para Crianças com Doença Inflamatória Intestinal

Sumário

• Introdução: O Desafio do Tratamento na DII Pediátrica
• O Momento Adequado: Terapia Eficaz Precoce
• Tratando uma Doença Progressiva
• O Problema com a Terapia Escalonada
• Benefícios da Terapia Precoce na Doença de Crohn
• Benefícios da Terapia Precoce na Colite Ulcerativa
• Debatendo a Definição de "Precoce"
• O Paciente Adequado: Predizendo a Evolução da Doença
• Fatores Clínicos que Afetam o Prognóstico
• Marcadores Proteicos Disponíveis Clinicamente
• Biomarcadores Preditivos Futuros
• A Medicação Correta: Sequenciamento e Escolhas de Tratamento
• Escolhendo a Terapia de Primeira Linha
• A Ordem do Tratamento Importa?
• Abordagens de Terapia Combinada
• Conclusão e Recomendações
• Informações da Fonte

Introdução: O Desafio do Tratamento na DII Pediátrica

Apesar de haver mais opções de tratamento do que nunca, a doença inflamatória intestinal (DII) ainda enfrenta um teto terapêutico significativo. Em ensaios clínicos, a resposta ao tratamento geralmente não ultrapassa 30% dos pacientes. Muitos só encontram a terapia adequada após falha com múltiplas medicações, o que pode ser incapacitante, psicologicamente estressante e causar danos permanentes à parede intestinal.

A solução para esse problema está na medicina de precisão — selecionar o paciente certo, a terapia certa, o momento certo, a dose certa e a estratégia de monitoramento correta. Este artigo foca no processo crítico de associar o paciente certo à terapia certa no momento adequado, com atenção especial à DII pediátrica, onde dados específicos frequentemente faltam em comparação com estudos em adultos.

O Momento Adequado: Terapia Eficaz Precoce

O momento de iniciar o tratamento tem um papel crucial no manejo eficaz da DII. A abordagem mudou da terapia tradicional "escalonada" (iniciando com medicações menos eficazes) para a terapia "eficaz precoce" (usando tratamentos mais potentes desde o início para pacientes apropriados).

Tratando uma Doença Progressiva

A DII, que inclui a doença de Crohn e a colite ulcerativa, é uma doença crônica e progressiva que causa lesão irreversível da parede intestinal. Os tratamentos atuais focam em reduzir a inflamação, mas não revertem danos já existentes. Essa progressão natural frequentemente leva a complicações que exigem cirurgia.

Na doença de Crohn, a fibrose (formação de tecido cicatricial) é uma complicação bem conhecida que leva a estenoses (estreitamentos), afetando um terço dos pacientes em algum momento. A doença de Crohn de início pediátrico costuma ter um fenótipo mais severo do que a de início em adulto, sugerindo que crianças podem se beneficiar ainda mais de terapia agressiva precoce para prevenir danos da inflamação crônica ao longo de sua maior duração da doença.

A colite ulcerativa só recentemente foi reconhecida como progressiva. Mais da metade dos pacientes com CU experimentam extensão da doença, e uma pequena proporção desenvolve estenoses fibróticas colônicas. Duração, severidade e atividade da doença têm sido associadas a maior risco de câncer colorretal.

O Problema com a Terapia Escalonada

Historicamente, a DII era tratada com terapia "escalonada", exigindo falha de medicações menos eficazes, como mesalazina e tiopurinas, antes de iniciar biológicos, mesmo para pacientes com doença moderada a severa. Evidências agora mostram que essa abordagem faz com que os pacientes percam uma importante "janela de oportunidade" para alterar permanentemente o curso da doença ao controlar rapidamente a inflamação.

Apesar desse entendimento, a terapia escalonada ainda é comum. Um grande estudo de banco de dados de claims dos EUA (28.119 pacientes com CU e 16.260 com DC) de 2008-2016 encontrou que menos de 1% dos pacientes com CU e menos de 5% com DC receberam biológicos de primeira linha. Em vez disso, 61% dos pacientes com CU iniciaram com monoterapia com ácido 5-aminossalicílico, e 42% dos com DC iniciaram com monoterapia com corticosteroides.

Seguros frequentemente impõem terapia escalonada contra a orientação dos provedores. Uma pesquisa de 2016 da Crohn's and Colitis Foundation mostrou que 40% dos pacientes foram forçados por sua seguradora a seguir terapia escalonada contra a recomendação de seu médico.

Benefícios da Terapia Precoce na Doença de Crohn

Múltiplos estudos demonstram benefícios claros da terapia eficaz precoce para doença de Crohn:

• Estudo PRECiSE 2: Pacientes tratados dentro de um ano do diagnóstico tiveram taxa de resposta de 90% versus 57% para aqueles diagnosticados há 5+ anos
• Ensaio CHARM: Pacientes com duração da doença menor que 2 anos tiveram taxa de remissão de 43% versus 30% (2-5 anos) e 28% (>5 anos)
• Ensaio CALM: Pacientes com diagnóstico precoce que atingiram remissão profunda tiveram redução de 81% em desfechos adversos em 3 anos
• Consórcio VICTORY: Pacientes com DC com duração da doença ≤2 anos tiveram resposta melhorada ao vedolizumabe
• Estudo LOVE-CD: Pacientes com DC precoce (<2 anos) mostraram remissão endoscópica significativamente melhor (45% vs 15%) e remissão clínica livre de esteroides combinada com remissão endoscópica (47% vs 16%) com vedolizumabe

Ensaios prospectivos randomizados controlados também apoiam terapia precoce. Um ensaio randomizou pacientes com DC recém-diagnosticados para terapia combinada precoce (infliximabe + tiopurina) ou tiopurina sozinha. A terapia precoce com infliximabe levou a 62% atingindo remissão clínica em 1 ano versus 42% com tiopurina sozinha.

O RCT de cluster REACT-1 (n=1.982) mostrou que terapia escalonada acelerada reduziu complicações sérias e necessidade de internação hospitalar ou cirurgia.

Dados pediátricos específicos apoiam fortemente terapia biológica precoce:

• Coorte RISK (n=1.813): Tratamento precoce com anti-TNF foi superior ao tratamento precoce com imunomodulador para atingir remissão em 1 ano (85,3% vs 60,3%; Risco Relativo: 1,41)
• Estudo sul-coreano (n=31): Taxas de recaída melhoraram com infliximabe iniciado logo após o diagnóstico versus após falha de terapia convencional (21% de melhora em taxas livres de recaída em 3 anos)
• Ensaio multicêntrico europeu (n=100): Infliximabe de primeira linha melhorou remissão endoscópica de curto prazo em 10 semanas (59% vs 17%), remissão de longo prazo sem escalonamento em 52 semanas (41% vs 15%), e desfechos de crescimento

Benefícios da Terapia Precoce na Colite Ulcerativa

Em contraste com a doença de Crohn, os dados não apoiam de forma convincente a terapia eficaz precoce para colite ulcerativa:

• Estudo de Murthy et al (n=213): Maior duração da doença foi associada a maior remissão livre de esteroides em 1 ano (OR ajustado=2,1 por aumento de 10 anos) e menor risco de colectomia (HR ajustado=0,49 por aumento de 10 anos)
• Estudo de Mandel et al (n=42): Nenhum benefício de exposição precoce a anti-TNF (dentro de 3 anos do diagnóstico)
• Consórcio VICTORY: Nenhuma melhora na resposta ao vedolizumabe em pacientes com CU com durações mais curtas da doença
• Estudo LOVE-UC: Nenhuma diferença em taxas de remissão na semana 26 entre pacientes com CU precoce (<4 anos) e tardia (>4 anos) (49% vs 43%)

Dados pediátricos são quase inexistentes nesse tópico. Um estudo com 121 crianças com CU comparou desfechos com início precoce versus tardio de azatioprina e não encontrou diferenças em taxas de cirurgia, hospitalização, escalonamento de tratamento, extensão da doença ou episódios de colite aguda severa.

A literatura disponível é retrospectiva e principalmente em adultos, mas consistentemente mostra nenhum benefício claro para terapia precoce na CU. Um ensaio prospectivo europeu ativo (SPRINT) visa examinar benefícios de terapia precoce em CU adulta, mas ensaios pediátricos ainda são necessários.

Debatendo a Definição de "Precoce"

Permanece discordância sobre o que constitui DII "precoce". Alguns especialistas sugerem 2 anos do diagnóstico, mas isso difere de outras doenças como artrite reumatoide, onde intervalos muito mais curtos (3 meses) são descritos. Os longos atrasos no diagnóstico de DII complicam ainda mais essa definição, pois 2 anos após o diagnóstico podem traduzir para 5 anos após o início da doença.

O Paciente Adequado: Predizendo a Evolução da Doença

Para associar a terapia certa ao paciente certo imediatamente, definir o prognóstico do paciente é crítico. A prática atual combina fatores clínicos com marcadores laboratoriais tradicionais, com pesquisa crescente expandindo essas ferramentas prognósticas.

Fatores Clínicos que Afetam o Prognóstico

Em pediatria, idade mais jovem no diagnóstico está associada a aumento do risco de recaídas e recorrências tanto na CU quanto na DC. Localização/extensão da doença também afeta desfechos:

• Doença de Crohn: fenótipos de doença perianal, ileocolônica e de trato superior associam-se a cursos mais severos
• Colite ulcerativa: colite extensa carrega maior risco de colectomia
• Doença progressiva (complicações na DC, extensão na CU) prediz desfechos negativos

Manifestações extraintestinais (MEI) e doenças inflamatórias imunomediadas concomitantes (DIIM) também indicam pior prognóstico. Uma revisão sistemática de 93 estudos encontrou que pacientes com DII e outra DIIM tiveram maior risco para colite extensa/pancolite (RR 1,38) e cirurgias relacionadas à DII (RR 1,17). Outro estudo encontrou que DIIM pré-existente foi um fator de prognóstico ruim (OR 3,71 para risco cirúrgico).

Marcadores Proteicos Disponíveis Clinicamente

Dois marcadores clássicos de DII são proteína C-reativa (PCR) e calprotectina fecal (CF). Embora primariamente marcadores de atividade da doença, também se relacionam com prognóstico:

• Elevações de PCR associam-se a aumento da necessidade de cirurgia tanto na DC quanto na CU, mesmo durante remissão clínica na DC
• Calprotectina fecal supera as limitações da PCR para detectar inflamação intestinal
• Medidas seriadas de CF podem predizer progressão/recidiva da doença

Respostas sorológicas a patógenos entéricos e autoantígenos também mostram valor preditivo:

• Anticorpo anti-Saccharomyces cerevisiae (ASCA)
• Anticorpo contra flagelina (CBir1)
• Autoanticorpos contra fator estimulante de colônias de granulócitos e macrófagos (GMCSF)
• Anticorpo antineutrófilo perinuclear (pANCA)

Em um grande estudo prospectivo pediátrico de DC, positividade para mais antígenos antimicrobianos associou-se a progressão mais rápida para doença complicada. Alta expressão de autoanticorpos GMCSF associa-se a DC complicada, e esses anticorpos podem subir antes do diagnóstico da doença.

Biomarcadores Preditivos Futuros

Numerosos marcadores preditivos estão em desenvolvimento através de vários campos 'ômicos:

• Coorte RISK (doença de Crohn pediátrica): Identificou assinatura transcriptômica do tecido da matriz extracelular preditiva de estenose em até 3 anos
• Coorte PROTECT (colite ulcerativa pediátrica): Identificou duas assinaturas gênicas preditivas para gravidade e resposta terapêutica
• Teste sanguíneo validado: Painel de perfil de expressão gênica de células T CD8+ categoriza pacientes em grupos de baixo e alto risco (nota: uso de corticoides pode afetar os resultados)

Estudos genômicos identificaram quatro loci vinculados ao prognóstico distintos dos loci de susceptibilidade. Escores de risco poligênico e polimorfismos de NOD2 foram examinados, embora nenhum tenha sido associado a comportamento estenosante ou fistulizante na doença de Crohn pediátrica na coorte RISK.

Assinaturas do microbioma, metabolômica e glicômica estão sendo desenvolvidas para informar o prognóstico. Métodos baseados em rede podem integrar dados multi-ômicos para identificar subtipos personalizados da doença e terapias ideais.

A Medicação Correta: Sequenciamento e Escolhas de Tratamento

Tomar decisões baseadas em dados sobre terapia de primeira linha tem sido historicamente difícil devido à falta de estudos comparativos diretos, embora isso esteja mudando.

Escolhendo a Terapia de Primeira Linha

Estudos recentes diretos fornecem dados comparativos valiosos:

• Estudo VARSITY (n=769 pacientes com CU): Vedolizumabe mostrou desfechos superiores em 1 ano versus adalimumabe (remissão clínica: 39% vs 23%; melhora endoscópica: 40% vs 28%)
• Estudo SEAVUE (n=386 pacientes com DC): Nenhuma diferença significativa entre ustequinumabe e adalimumabe, embora com tendência à melhor resposta endoscópica com ustequinumabe
• Outros estudos recentes: Nenhuma diferença significativa entre etrolizumabe e infliximabe, ou entre adalimumabe e comparadores
• Guselcumabe vs ustequinumabe: Bloqueador de IL-23 comparado ao bloqueador de IL-12/23 não mostrou diferenças significativas, possivelmente devido a questões de poder estatístico

A Ordem do Tratamento Importa?

À medida que novas terapias entram nas opções de tratamento para DII, compreender o impacto da sequência terapêutica torna-se cada vez mais importante. A resposta à terapia de primeira linha permanece relativamente baixa—aproximadamente um terço dos pacientes permanece com sua primeira biológica durante o acompanhamento, enquanto dois terços mudam para outra terapia.

A maioria dos dados sobre terapias mais novas examina seu efeito após falha de anti-TNF. Terapias de segunda linha e subsequentes comumente mostram efetividade reduzida, ressaltando a importância da escolha da terapia de primeira linha.

Estudos examinando vedolizumabe e ustequinumabe após falha de anti-TNF mostram resultados mistos:

• Dois estudos apoiaram superioridade do ustequinumabe sobre vedolizumabe após falha de anti-TNF
• Um estudo relatou nenhuma diferença significativa quando usado em terceira linha após anti-TNF e depois vedolizumabe ou ustequinumabe

Medicações anti-IL23 (risanquizumabe, miriquizumabe, guselcumabe) podem não ter efetividade diminuída após falha biológica prévia. Não respondedores a anti-TNF mostram regulação positiva de IL23p19, IL23R e IL17A, sugerindo uma explicação biológica para essas observações.

Crianças com doença de Crohn precoce mostram níveis significativamente mais altos de RNA mensageiro de IL12p40 e IL12Rb2 e produção de INF-g por células T comparado à doença de Crohn tardia, sugerindo que IL-12 pode ser uma via importante na doença precoce e na doença refratária a anti-TNF.

Inibidores de JAK (tofacitinibe, upadacitinibe) mantêm efetividade após falha biológica, possivelmente devido a mecanismos de depuração diferentes das terapias biológicas. Entretanto, outras pequenas moléculas (moduladores de receptores S1P) não se saem tão bem após múltiplas falhas biológicas.

Abordagens de Terapia Combinada

O uso racional precoce de terapias combinadas pode melhorar taxas de resposta e remissão ao direcionar vias biológicas complementares. O estudo SONIC descreveu famosamente a superioridade da combinação tiopurina + anti-TNF, embora isso tenha caído em desuso já que a monoterapia otimizada permite evitar efeitos adversos das tiopurinas.

Existem dados observacionais sobre outras abordagens combinadas em adultos e pediatria. O estudo VEGA (n=214) comparou a combinação golimumabe + guselcumabe versus monoterapia para colite ulcerativa moderada a grave. A melhora endoscópica foi mais provável com terapia combinada, sem maiores eventos adversos. O estudo EXPLORER examinou a combinação vedolizumabe + adalimumabe + metotrexato.

Conclusão e Recomendações

As evidências apoiam fortemente terapia efetiva precoce para doença de Crohn pediátrica, com múltiplos estudos mostrando desfechos significativamente melhorados, incluindo maiores taxas de remissão (85,3% vs 60,3% com terapia convencional), melhor crescimento e complicações reduzidas. Os benefícios parecem menos claros para colite ulcerativa, onde os dados não apoiam de forma convincente tratamento agressivo precoce.

Prever quais pacientes necessitam terapia agressiva precoce envolve avaliar fatores clínicos (idade ao diagnóstico, localização da doença, manifestações extrintestinais) e biomarcadores disponíveis (PCR, calprotectina fecal, marcadores sorológicos). Tecnologias ômicas emergentes prometem capacidades de prognóstico melhoradas.

O sequenciamento do tratamento importa, com a escolha da terapia de primeira linha sendo particularmente importante já que terapias subsequentes frequentemente mostram efetividade reduzida. Estudos diretos estão fornecendo cada vez mais dados para informar essas decisões, embora mais pesquisas específicas para pediatria sejam necessárias.

Para famílias navegando decisões de tratamento para DII pediátrica, esta pesquisa enfatiza:

1. Avaliação precoce da gravidade e prognóstico da doença é crítica
2. Doença de Crohn frequentemente beneficia de terapia biológica mais precoce
3. Barreiras de seguro à terapia apropriada permanecem um desafio significativo
4. Decisões de sequenciamento de tratamento devem considerar desfechos de longo prazo
5. Monitoramento contínuo e ajuste da terapia são essenciais

Informações da Fonte

Artigo Original: "Choosing the Right Therapy at the Right Time for Pediatric Inflammatory Bowel Disease: Does Sequence Matter" por Elizabeth A. Spencer, MD, MSc

Publicação: Gastroenterology Clinics of North America, Volume 52, 2023, Páginas 517-534

Nota: Este artigo de linguagem acessível é baseado em pesquisa revisada por pares e mantém o conteúdo completo e dados da publicação científica original enquanto os torna acessíveis a pacientes e famílias afetadas por doença inflamatória intestinal.