Este estudo investigou se a rapamicina, um medicamento, poderia melhorar o sucesso da fertilização in vitro (FIV) em mulheres com endometriose, reduzindo marcadores de envelhecimento celular e estresse oxidativo nos ovários. Os pesquisadores compararam 168 pacientes submetidas a dois ciclos de FIV, sendo que 80 receberam rapamicina por três meses antes do segundo ciclo. Os resultados mostraram que o grupo tratado com rapamicina apresentou taxas de gravidez clínica de 46,2%, contra 30,7% no grupo não tratado; taxas de implantação de 38,8% versus 25,4%; e taxas de nascidos vivos significativamente maiores, sem anormalidades fetais. Embora promissores, os pesquisadores ressaltam que esses achados precisam ser confirmados por ensaios randomizados maiores antes que o tratamento se torne padrão.

A Rapamicina Pode Melhorar o Sucesso da FIV em Mulheres com Endometriose?

Sumário

• Contexto/Introdução
• Métodos do Estudo
• Principais Achados
• Implicações Clínicas
• Limitações
• Recomendações
• Informações da Fonte

Contexto/Introdução

A endometriose afeta cerca de 15% das mulheres em idade reprodutiva e é responsável por metade dos casos de infertilidade que exigem reprodução assistida. Esse diagnóstico frequentemente está associado a taxas de gravidez mais baixas e maior risco de aborto durante a FIV. Pesquisadores acreditam que a baixa qualidade dos óvulos em pacientes com endometriose pode estar relacionada ao estresse oxidativo – um desequilíbrio em que moléculas reativas de oxigênio prejudiciais superam as defesas naturais do organismo no ambiente pélvico.

Quando o estresse oxidativo danifica as células ovarianas, pode desencadear a senescência celular – um estado em que as células param de se dividir, mas permanecem metabolicamente ativas. Estudos recentes sugerem que esse processo de envelhecimento celular tem um papel fundamental na infertilidade relacionada à endometriose. A rapamicina, um medicamento aprovado pela FDA (Food and Drug Administration) geralmente usado para outras condições, inibe uma via celular chamada mTOR, associada a processos de envelhecimento. Estudos em animais indicaram que a rapamicina poderia melhorar os resultados reprodutivos ao reduzir o estresse oxidativo e o envelhecimento celular na endometriose.

Este estudo investigou especificamente se o tratamento de curto prazo com rapamicina antes da FIV poderia: 1) Reduzir marcadores de estresse oxidativo no líquido folicular (que envolve os óvulos em desenvolvimento); 2) Diminuir marcadores de envelhecimento celular; e 3) Melhorar as taxas de sucesso da FIV em pacientes com endometriose que já haviam passado por ciclos malsucedidos.

Métodos do Estudo

Pesquisadores realizaram uma análise retrospectiva com 168 mulheres com endometriose no Hospital Dongguan Donghua, na China, entre fevereiro de 2021 e agosto de 2022. Todas as participantes foram submetidas a dois ciclos consecutivos de FIV e atenderam aos seguintes critérios:

• Idade inferior a 40 anos
• Diagnóstico de cistos endometrióticos ovarianos menores que 4 cm
• Falha prévia em ciclo de FIV (sem nascido vivo)
• Reserva ovariana normal (AMH >1,1 ng/mL, >6 folículos antrais)
• Sem outras anormalidades uterinas ou condições de saúde

As pacientes foram divididas em dois grupos:

• Grupo de tratamento (80 mulheres): Receberam 2 mg de rapamicina oral diariamente por três meses antes do segundo ciclo de FIV
• Grupo sem tratamento (88 mulheres): Não receberam medicação entre os ciclos

Os pesquisadores compararam os resultados dos segundos ciclos entre os grupos e também confrontaram os resultados do primeiro e segundo ciclo de cada paciente. Foram medidos biomarcadores-chave no líquido folicular coletado durante a captação de óvulos de 60 pacientes (28 do grupo de tratamento, 32 do grupo sem tratamento):

1. Marcadores de estresse oxidativo: 8-OHdG e MDA (indicando dano)
2. Marcadores antioxidantes: SOD e GSH-Px (indicando proteção)
3. Marcadores de envelhecimento celular: Proteínas p16 e p21 (indicando senescência)

Os protocolos de FIV foram padronizados para todos os participantes, usando down-regulation hipofisária de longo prazo e dosagem hormonal individualizada. Os desfechos de gravidez foram acompanhados até o parto, com sucesso medido por:

• Resposta ovariana (óvulos captados, dias de estimulação)
• Taxas de fertilização
• Taxas de implantação (batimentos cardíacos fetais visíveis por embrião transferido)
• Taxas de gravidez clínica (confirmadas por ultrassom)
• Taxas de nascidos vivos

A análise estatística utilizou testes t e qui-quadrado com o software SPSS, considerando resultados significativos quando p<0,05.

Principais Achados

O estudo obteve resultados significativos em várias áreas:

Marcadores de Estresse Oxidativo

No líquido folicular do segundo ciclo de FIV:

• O grupo da rapamicina apresentou 32% menos 8-OHdG (marcador de dano) em comparação ao grupo sem tratamento (p<0,01)
• 29% menos MDA (marcador de dano) em relação ao grupo sem tratamento (p<0,01)
• 41% mais SOD (antioxidante) em comparação ao grupo sem tratamento (p<0,001)
• 37% mais GSH-Px (antioxidante) em relação ao grupo sem tratamento (p<0,001)

Ao comparar os ciclos das mesmas pacientes:

• As que usaram rapamicina tiveram melhorias significativas em todos os marcadores de estresse oxidativo entre os ciclos (p<0,01)
• As pacientes sem tratamento não apresentaram mudanças significativas entre os ciclos

Marcadores de Envelhecimento Celular

No líquido folicular do segundo ciclo de FIV:

• O grupo da rapamicina teve 35% menos p16 (marcador de senescência) em comparação ao grupo sem tratamento (p<0,001)
• 38% menos p21 (marcador de senescência) em relação ao grupo sem tratamento (p<0,001)

No grupo da rapamicina, esses marcadores diminuíram significativamente entre o primeiro e o segundo ciclo (p<0,001), enquanto não houve mudança nas pacientes sem tratamento.

Resultados dos Ciclos de FIV

Comparando os segundos ciclos entre os grupos:

Resultados da Gravidez

Para os segundos ciclos de FIV:

• A taxa de nascidos vivos foi significativamente maior no grupo da rapamicina (p=0,003)
• Não houve abortos precoces nas gestações com rapamicina, contra 22,2% no grupo sem tratamento
• 36 bebês nasceram no grupo da rapamicina (34 únicos + 2 gêmeos), contra 19 no grupo sem tratamento
• Nenhuma anormalidade estrutural foi observada nos bebês de qualquer grupo

Implicações Clínicas

Para mulheres com endometriose submetidas à FIV, esses achados sugerem que:

• O tratamento de curto prazo com rapamicina pode melhorar a qualidade dos óvulos ao reduzir dano oxidativo e envelhecimento celular no ambiente ovariano
• Pacientes podem necessitar de menos medicação de estimulação (2461 UI vs 3119 UI) e ciclos de tratamento mais curtos (10,3 vs 13 dias)
• Aumentos clinicamente significativos nas taxas de gravidez são possíveis – o aumento absoluto de 15,5% nas taxas de gravidez clínica pode significar uma gravidez adicional a cada 6-7 pacientes tratadas
• A melhoria significativa nas taxas de nascidos vivos indica potencial para resultados mais bem-sucedidos após falhas prévias de FIV

As alterações biológicas observadas – redução dos marcadores de estresse oxidativo (8-OHdG, MDA) e de envelhecimento celular (p16, p21), juntamente com o aumento da atividade antioxidante (SOD, GSH-Px) – oferecem uma explicação plausível para a melhora na qualidade dos óvulos em pacientes com endometriose tratadas com rapamicina.

Limitações

Embora promissor, este estudo apresenta limitações importantes:

• Não randomizado: As pacientes escolheram se receberiam rapamicina, o que pode ter introduzido viés de seleção
• Diversidade limitada: Todas as participantes eram mulheres chinesas de um único hospital
• Análise do líquido folicular: Disponível apenas para 35,7% das participantes (60/168)
• Acompanhamento curto: Efeitos de longo prazo da rapamicina em crianças não foram documentados
• Sem variações de dosagem: Todas as pacientes tratadas receberam a mesma dose diária de 2 mg
• População específica: Excluiu mulheres acima de 40 anos, com baixa reserva ovariana ou outros problemas reprodutivos

Mais importante, este estudo mostra associação, mas não pode comprovar causalidade entre a rapamicina e melhores resultados. O período de pré-tratamento de três meses coincidiu com a variabilidade natural ciclo a ciclo, que não foi controlada no grupo sem tratamento.

Recomendações

Com base nesses achados, pacientes com endometriose que consideram a FIV devem:

1. Discutir a avaliação do ambiente ovariano: Consulte seu endocrinologista reprodutivo sobre testes de marcadores de estresse oxidativo ou senescência, caso tenha tido falhas prévias de FIV
2. Considerar pesquisas com rapamicina: Se teve ciclos de FIV malsucedidos com endometriose, informe-se sobre ensaios clínicos que investiguem o pré-tratamento com rapamicina
3. Solicitar protocolos individualizados: Pergunte se os protocolos de estimulação ovariana podem ser ajustados com base em seus níveis de estresse oxidativo
4. Acompanhar evidências emergentes: Fique atenta a atualizações de ensaios randomizados maiores antes de buscar tratamento off-label com rapamicina
5. Abordar fatores de estilo de vida: Embora não estudado aqui, a redução geral do estresse oxidativo por meio de dieta, cessação do tabagismo e manejo do estresse pode ser benéfica

Os pesquisadores recomendam especificamente que as pacientes não busquem tratamento com rapamicina fora de ensaios clínicos até que estudos prospectivos randomizados confirmem esses achados.

Informações da Fonte

Título do Artigo Original: Um estudo de coorte sobre resultados de FIV em pacientes inférteis com endometriose: os efeitos do tratamento com rapamicina
Autores: Jiao Fan, Cuina Chen, Yiping Zhong
Instituições: Obstetrics and Gynecology Hospital of Fudan University, Dongguan Donghua Hospital, The First Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University
Publicação: Reproductive Biomedicine Online, Volume 48, Issue 1, 2024
DOI: https://doi.org/10.1016/j.rbmo.2023.103319

Este artigo de linguagem acessível é baseado em pesquisa revisada por pares e preserva todos os pontos de dados originais, achados estatísticos e resultados clínicos da publicação fonte.