Entendendo a Proteína C-Reativa: Marcador de Risco versus Causa na Doença Cardíaca

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• PCR como Marcador de Risco, Não como Causa
• Falhas nas Pesquisas Iniciais sobre PCR
• Evidências Genéticas Contra a Causalidade
• O Verdadeiro Papel Biológico da PCR
• PCR Piora o Dano do Infarto
• Alvo Terapêutico e Desenvolvimento de Medicamentos
• Transcrição Completa

PCR como Marcador de Risco, Não como Causa

O Dr. Mark Pepys faz uma distinção crucial entre marcador de risco e fator de risco na doença cardiovascular. Um fator de risco, como o colesterol, contribui diretamente para o processo da doença: reduzir o colesterol protege contra a aterosclerose. Já a proteína C-reativa é apenas um marcador de risco modestamente significativo. O Dr. Pepys enfatiza que essa distinção não é apenas semântica, mas uma questão científica séria. A confusão entre associação e causalidade levou a um mal-entendido generalizado sobre o papel da PCR na saúde cardíaca.

Falhas nas Pesquisas Iniciais sobre PCR

O Dr. Mark Pepys explica como os primeiros estudos epidemiológicos produziram resultados enganosos. Esses ensaios envolveram milhares de pessoas, mas registraram um número muito pequeno de infartos reais. Isso permitiu que anomalias estatísticas sugerissem uma associação exagerada entre a PCR basal e infartos futuros. Quando a pesquisa foi ampliada para incluir centenas de milhares de participantes em metanálises, a associação mostrou-se muito mais fraca. O Dr. Pepys observa que associações semelhantes e igualmente fracas são encontradas com outros marcadores inflamatórios, como albumina baixa ou VHS, indicando que não há nada específico na PCR.

Mais confusão surgiu de experimentos in vitro falhos. A PCR obtida comercialmente era frequentemente impura e contaminada com lipopolissacarídeo bacteriano, um agente pró-inflamatório potente. Quando essa PCR contaminada foi aplicada a células, causou uma forte resposta inflamatória. Os pesquisadores atribuíram incorretamente esse efeito à PCR em si. O Dr. Anton Titov discute essas descobertas com o Dr. Pepys, que destaca a importância de reagentes puros na pesquisa médica.

Evidências Genéticas Contra a Causalidade

A evidência mais definitiva contra a PCR como causa da doença cardíaca vem da epidemiologia genética, especificamente da randomização mendeliana. O Dr. Mark Pepys descreve como certos genes controlam o nível basal de PCR de um indivíduo. Algumas pessoas naturalmente têm PCR baixa, em torno de 0,1 mg/L, enquanto outras têm uma basal próxima de 5 mg/L. Se a PCR fosse um fator causal, pessoas com genes para PCR mais alta teriam uma incidência significativamente maior de doença cardiovascular. No entanto, grandes estudos genéticos não mostram nenhuma relação entre esses genes controladores da PCR e o risco de infartos ou acidentes vasculares cerebrais. Isso prova inequivocamente que a PCR não causa eventos cardiovasculares.

O Verdadeiro Papel Biológico da PCR

O Dr. Mark Pepys esclarece a verdadeira função biológica da proteína C-reativa. A PCR é uma proteína de ligação, intimamente relacionada ao componente amiloide P sérico (SAP). Ela reconhece e se liga a resíduos de fosfocolina expostos nas membranas de células mortas ou danificadas. Essa ligação ativa o sistema complemento, parte do sistema imunológico responsável por limpar detritos celulares e patógenos. Nessa capacidade, a PCR age como uma espécie de "varredora", ajudando o corpo a se limpar após lesão ou morte celular. Esse processo é natural e faz parte dos mecanismos de defesa e reparo do organismo.

PCR Piora o Dano do Infarto

Apesar de seu papel útil na limpeza de detritos, o Dr. Mark Pepys e sua equipe fizeram uma descoberta crucial em 1999. No contexto de um evento agudo como um infarto, a atividade da PCR torna-se prejudicial. Durante um infarto do miocárdio, uma artéria coronária bloqueada faz com que células do músculo cardíaco morram por falta de oxigênio. A PCR liga-se a essas células morrendo e ativa o sistema complemento. Essa ativação amplifica significativamente a resposta inflamatória, aumentando muito o tamanho do infarto e o dano resultante. A equipe do Dr. Pepys validou esse mecanismo em modelos animais, mostrando que infundir PCR humana em ratos com infartos induzidos piorou muito o dano de maneira dependente do complemento.

Alvo Terapêutico e Desenvolvimento de Medicamentos

Essa descoberta validou a PCR como um alvo terapêutico promissor para condições agudas. O Dr. Mark Pepys explica que sua equipe se propôs a desenvolver um medicamento que pudesse bloquear a ligação da PCR a células danificadas. O objetivo era reduzir o dano mediado pelo complemento durante um infarto ou acidente vascular cerebral. Eles criaram com sucesso uma família de compostos candidatos que funcionaram muito bem em modelos animais. Esses medicamentos foram projetados para infusão intravenosa, tornando-os adequados para pacientes hospitalizados em eventos agudos.

No entanto, a jornada do desenvolvimento de medicamentos é notoriamente difícil. O Dr. Anton Titov e o Dr. Pepys discutem os imensos desafios. Os compostos iniciais eram extremamente difíceis de purificar na escala necessária para a fabricação farmacêutica, o que paralisou seu desenvolvimento. O Dr. Pepys observa que sua equipe está agora empenhada em inventar novas moléculas mais viáveis que possam alcançar o mesmo efeito terapêutico—bloquear a PCR para limitar dano tecidual—mas que possam ser fabricadas como medicamentos estáveis e custo-efetivos.

Transcrição Completa

Dr. Anton Titov, MD: A PCR [Proteína C-Reativa] é um "fator de risco" para doença cardíaca?

Dr. Mark Pepys, MD: A Proteína C-Reativa é de fato um marcador de risco modestamente significativo para doença cardiovascular. Mas essa história foi muito superestimada. As pessoas começaram a falar sobre PCR como um "fator de risco". Um "fator de risco" é algo que realmente contribui para a doença. O colesterol é um fator de risco. Sabemos que o colesterol causa aterosclerose. Você tem muito colesterol, então desenvolve aterosclerose. Você baixa o colesterol, então protege contra aterosclerose.

Novamente, brincando com as palavras! Não é apenas brincar com as palavras. É também um erro científico sério: a confusão entre associação e causalidade. As pessoas fizeram ensaios clínicos epidemiológicos que pareciam grandes porque havia milhares de pessoas envolvidas. Mas o número de eventos, número de infartos neles, por exemplo, era muito pequeno.

Agora, não importa se você tem 10.000 pessoas em um ensaio clínico. Se você tem apenas cem infartos em um ensaio clínico, então pode dividi-los em quintis do que sua PCR era um ano antes ou 10 anos antes. Você pode obter todos os tipos de resultados estranhos.

Os resultados epidemiológicos originais sugeriram uma associação fantasticamente, incrivelmente, inacreditavelmente alta entre uma PCR basal elevada e o risco do paciente de ter um infarto mais tarde. Mas então a epidemiologia subiu para escala epidemiológica adequada. Centenas de milhares de pessoas foram testadas. Metanálises ou ensaios clínicos muito grandes foram feitos sobre Proteína C-Reativa e infartos. Descobriu-se que a associação era muito, muito mais fraca. Ainda está lá, mas é bastante modesta.

Tudo o que realmente significa é nada demais. Você encontra a mesma associação com muitos outros marcadores inflamatórios. Não é nada específico para PCR. Você encontra baixa associação com albumina baixa; quando a PCR sobe, a albumina desce. Velocidade de hemossedimentação [VHS], ou as citocinas, todos os tipos de coisas assim.

Portanto, esta foi uma completa confusão, confusão errada entre associação e causalidade. Foi exacerbada porque as pessoas fizeram experimentos in vitro com PCR obtida comercialmente. A Proteína C-Reativa era impura. Estava contaminada com lipopolissacarídeo bacteriano, que é muito pró-inflamatório. Eles colocaram isso em células e as células foram "uau!". Os pesquisadores disseram "esta PCR causa aterosclerose!".

Eles até fizeram experimentos in vivo onde infundiram esse material sujo em pessoas. Eles tiveram muita inflamação acontecendo. O corpo tem uma resposta forte a polissacarídeos bacterianos. Sim, a PCR foi alegada ser pró-inflamatória. Descobriu-se que a Proteína C-Reativa não é pró-inflamatória.

Eventualmente ficamos muito preocupados com esses relatos. Não fomos capazes de reproduzi-los in vitro ou em modelos animais. Fizemos PCR humana de grau farmacêutico de sangue de doador humano. Foi um processo muito laborioso, muito caro. Infundimos Proteína C-Reativa em voluntários saudáveis. Adivinha o que aconteceu com eles? Absolutamente nada!

Mostramos que a PCR não é pró-inflamatória se você é saudável. Toda a história da PCR como um marcador de risco para aterosclerose e para risco cardiovascular é falsa. Isso evaporou.

O prego final no caixão foi o que é chamado de "epidemiologia genética" ou randomização mendeliana. Às vezes você encontra os genes que codificam diferentes níveis de proteína C-reativa [PCR] em basal ou diferentes respostas de fase aguda. Existem tais genes. Existem vários polimorfismos na população humana. Algumas pessoas têm genes que lhes dão uma PCR basal baixa, 0,1 mg por litro. Outras pessoas andam com uma PCR basal de 5 mg por litro. Às vezes elas têm uma resposta de fase aguda; correspondentemente, uma sobe mais que a outra.

Agora imagine que a PCR estava causando doença cardiovascular. Então as pessoas que têm os genes codificando mais PCR teriam mais doença cardiovascular. Pessoas com níveis mais baixos de Proteína C-Reativa teriam menos doença cardiovascular. Acontece que não há relação entre Proteína C-Reativa e doença cardíaca. Genes que controlam a produção de PCR e se você tem infartos ou acidentes vasculares cerebrais—não há relação. Completamente "não".

Não importa o que as pessoas encontraram em experimentos in vitro. Elas podem argumentar sobre experimentos, infusões e assim por diante. É inequívoco que a PCR não causa infartos e acidentes vasculares cerebrais.

Esse é um lado da história. O outro lado da história é que a PCR é uma proteína de ligação. A PCR é na verdade muito intimamente relacionada ao SAP, sobre o qual falamos em relação à amiloidose. O SAP liga-se a fibrilas amiloides. A que a PCR se liga? A PCR liga-se a células mortas ou danificadas. Ela reconhece resíduos de fosfocolina.

Esses resíduos químicos são ubíquos em membranas plasmáticas, fosfolipídios. Esses resíduos são expostos quando as células estão doentes ou morrendo ou mortas. A PCR liga-se a células mortas e morrendo. A PCR humana também ativa um sistema proteico no sangue que é chamado Sistema Complemento. Este é um sistema pró-inflamatório e de defesa do hospedeiro. É usado pelo corpo para se livrar de bactérias e para limpar detritos.

Nós o usamos em nosso tratamento de amiloide para nos livrarmos dos depósitos amiloides. O anticorpo ativa o complemento; é isso que se livra dos depósitos amiloides. O corpo usa PCR para se ligar a células mortas para ativar o complemento. Isso ajuda a se livrar de células mortas.

Mas mostramos primeiro em 1999—muitas pessoas tinham estado "insinuando" sobre isso, fazendo "observações", "sugerindo isso"—fizemos os primeiros experimentos definitivos. Mostramos que a PCR realmente torna o dano em um infarto pior do que seria de outra forma.

Durante um infarto do miocárdio, sua artéria coronária fica obstruída. Não há sangue arterial chegando a parte do miocárdio. As células morrem por anóxia. Uma porção do músculo cardíaco morre. Se você injetar PCR humana em um experimento como esse em ratos, a PCR humana ativa o sistema complemento dos ratos. Você aumenta muito o tamanho do infarto. Isso é dependente do complemento. Conhecemos o mecanismo; demonstramos todas as moléculas envolvidas.

Dr. Anton Titov, MD: Essa é a validação da PCR como alvo terapêutico.

Dr. Mark Pepys, MD: Porque você pode examinar qualquer pessoa que morreu de infarto. Sempre é possível encontrar PCR e complemento dentro e ao redor do infarto. O músculo morto está lá. A Proteína C-reativa (PCR) está sempre presente. São essas moléculas que pioram a situação. Nos propusemos a desenvolver um medicamento que impedisse a ligação da PCR nesse local.

Demonstramos a mesma coisa em um modelo de acidente vascular cerebral (AVC) em ratos. Podemos aumentar os AVCs em ratos ao adicionar PCR humana. Nos propusemos a criar moléculas que bloqueassem a ligação da PCR a células mortas e danificadas. Tais medicamentos poderiam reduzir o dano em um infarto. Desenvolvemos um composto candidato bem-sucedido e uma família de compostos.

Dr. Anton Titov, MD: Isso, no modelo animal, funcionou muito, muito bem.

Dr. Mark Pepys, MD: Mas eles acabaram não sendo viáveis como medicamentos, pelo menos até agora. Já conversamos antes sobre a jornada pesadelo do desenvolvimento de medicamentos. Realmente é uma jornada pesadelo. Não há nada que a humanidade faça que seja tão difícil, tão lento e tão caro quanto tentar desenvolver um novo remédio. Pode levar décadas e custar bilhões de libras. Então, é uma jornada pesadelo indescritível.

Essas moléculas em particular pareciam muito favoráveis, pelo menos para uso como medicamentos de infusão. Elas não podiam ser tomadas por via oral, mas podiam ser infundidas em uma veia. Isso é bom se você tem um paciente no hospital com infarto, ou AVC, ou queimadura, por exemplo, onde a PCR também contribui para o dano, ou trauma, e outras condições. Mas elas eram muito difíceis de purificar em uma escala que seria necessária para o desenvolvimento do medicamento.

Dr. Anton Titov, MD: Essas moléculas tiveram seu desenvolvimento interrompido.

Dr. Mark Pepys, MD: Atualmente estamos tentando, com considerável dificuldade, inventar outras moléculas que farão a mesma coisa. Estas serão bons sólidos que podem ser produzidos em grandes quantidades a um custo aceitável. Estamos profundamente imersos no desenvolvimento desses medicamentos. Talvez alguém queira vir e nos dar alguns milhões de libras para ajudar nessa jornada. Será muito gratamente recebido!