Este estudo abrangente acompanhou 120 pacientes com esclerose múltipla submetidos ao transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas (TCTH autólogo) em contextos clínicos do mundo real. Os resultados mostraram que 93% dos pacientes permaneceram sem recaídas após 2 anos e 87% após 4 anos do tratamento, enquanto 90% não apresentaram novas lesões na ressonância magnética no período de 2 anos. O procedimento demonstrou uma redução significativa na atividade da doença, mas registrou um risco de mortalidade relacionada ao tratamento de 2,5%, principalmente decorrente de complicações por sobrecarga hídrica.
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Transplante Autólogo de Células-Tronco para Esclerose Múltipla: Resultados no Mundo Real e Implicações para Pacientes
Sumário
- Introdução: Compreendendo o Tratamento com Células-Tronco para EM
- Métodos do Estudo e Seleção de Pacientes
- Características dos Pacientes Antes do Tratamento
- O Processo de Tratamento com TACTH
- Principais Achados: Resultados de Eficácia
- Perfil de Segurança e Eventos Adversos
- Fatores que Afetam os Resultados do Tratamento
- O que Isso Significa para os Pacientes
- Limitações do Estudo
- Recomendações para Pacientes
- Informações da Fonte
Introdução: Compreendendo o Tratamento com Células-Tronco para EM
O transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas (TACTH) é uma abordagem terapêutica promissora para a esclerose múltipla, que visa reiniciar o sistema imunológico e interromper o ataque inflamatório ao sistema nervoso. O procedimento envolve a coleta das próprias células-tronco do paciente, o uso de quimioterapia para suprimir o sistema imunológico e, em seguida, a reinfusão das células-tronco para reconstruir um novo sistema imunológico sem a atividade autoimune característica da EM.
A pesquisa publicada na Neurology analisa como esse tratamento se comporta na prática clínica do mundo real, em vez de ambientes de ensaios estritamente controlados. Essa distinção é importante porque os estudos do mundo real incluem uma gama mais ampla de pacientes, que representam mais de perto a população geral com EM, fornecendo insights valiosos sobre como o tratamento funciona fora das condições ideais de pesquisa.
Métodos do Estudo e Seleção de Pacientes
Este estudo retrospectivo analisou 120 pacientes com esclerose múltipla tratados consecutivamente entre 2012 e 2019 em dois centros médicos de Londres: King's College Hospital e Hammersmith Hospital. Os pesquisadores incluíram todos os pacientes que tinham pelo menos 6 meses de dados de acompanhamento ou que faleceram em qualquer momento após o tratamento, garantindo uma captura abrangente dos resultados.
A equipe estabeleceu critérios de elegibilidade rigorosos para identificar candidatos apropriados para o TACTH. Os pacientes precisavam ter diagnóstico confirmado de EM de acordo com os critérios de McDonald, ter entre 18 e 65 anos, com duração da doença desde o diagnóstico de até 15 anos, e um escore na Escala Expandida do Estado de Incapacidade (EDSS) entre 0 e 6,5. Crucialmente, os pacientes precisavam apresentar evidências de "EM inflamatória ativa", demonstrada por atividade na ressonância magnética nos 12 meses anteriores.
Para pacientes com EM surto-remissão (EMRR), um requisito adicional foi a falha do tratamento com pelo menos uma terapia modificadora da doença (TMD) de alta eficácia, incluindo medicamentos como alemtuzumabe, mitoxantrona, natalizumabe ou ocrelizumabe. Cada caso passou por revisão de uma equipe multidisciplinar envolvendo neurologistas e hematologistas de transplante para garantir a seleção adequada.
Características dos Pacientes Antes do Tratamento
A população do estudo representou um grupo diversificado de pacientes com EM e diferentes cursos da doença. Dos 120 participantes, 58 (48%) tinham EM surto-remissão, 40 (33%) tinham EM secundariamente progressiva e 22 (18%) tinham EM primariamente progressiva. A coorte teve uma distribuição de gênero quase igual, com 58 mulheres (48%) e 62 homens (52%).
Os pacientes tinham idade média de 42,3 anos e duração média da doença de 8,9 anos desde o diagnóstico. A mediana do escore EDSS na linha de base foi 6,0, indicando incapacidade moderada a significativa, em que os pacientes geralmente requerem assistência para caminhar. Importante, 90% dos pacientes avaliáveis apresentaram atividade na ressonância magnética nos 12 meses anteriores ao tratamento, confirmando doença inflamatória ativa.
O histórico de tratamento anterior revelou que os pacientes haviam tentado uma média de 1,7 terapias modificadoras da doença antes de se submeter ao TACTH. Aqueles com EMRR haviam experimentado mais tratamentos (média de 2,3) em comparação com as formas progressivas. Setenta pacientes (58%) haviam tentado previamente pelo menos uma TMD de alta eficácia, com 19 tendo recebido alemtuzumabe e 58, natalizumabe.
O Processo de Tratamento com TACTH
O processo de tratamento seguiu protocolos padronizados em ambos os centros médicos, com algumas variações em procedimentos específicos. O processo começou com a mobilização de células-tronco usando quimioterapia com ciclofosfamida, seguida por fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF) para estimular a produção de células-tronco. No King's College Hospital, a maioria dos pacientes recebeu ciclofosfamida 4g/m² por 2 dias, enquanto o Hammersmith Hospital usou 2g/m² por 1 dia.
A quimioterapia de condicionamento antes da infusão de células-tronco usou ciclofosfamida (50 mg/kg por 4 dias) e globulina antitimocítica de coelho (rATG) para linfodepleção in vivo. A dose mediana de células-tronco CD34+ coletadas foi 7,17 × 10⁶/kg no King's College e 7,75 × 10⁶/kg no Hammersmith. Os pacientes permaneceram hospitalizados por uma mediana de 22 dias, com recuperação de neutrófilos ocorrendo em uma mediana de 12 dias após o transplante.
Diferenças significativas surgiram entre os dois centros em detalhes do tratamento. O King's College Hospital teve internações mais longas (mediana de 26 dias vs 20 dias) e tempo maior até a recuperação de neutrófilos (mediana de 13 dias vs 11 dias), possivelmente relacionado à sua dose mais alta de ciclofosfamida durante a mobilização.
Principais Achados: Resultados de Eficácia
O estudo demonstrou resultados de eficácia impressionantes em múltiplas medidas de atividade da doença. A taxa anualizada de surtos caiu drasticamente de 0,46 ± 0,57 nos 2 anos antes do transplante para 0,08 ± 0,38 no período de acompanhamento pós-tratamento, representando uma redução estatisticamente significativa (p < 0,001).
As taxas de sobrevida livre de surtos foram excelentes: 93% de todos os pacientes permaneceram livres de surtos em 2 anos após o TACTH, e 87% em 4 anos. Importante, todos os surtos após o tratamento ocorreram apenas em pacientes com EMRR, e dentro desse subgrupo, a sobrevida livre de surtos foi de 87% em 2 anos e 77% em 4 anos.
Os resultados de ressonância magnética mostraram resultados igualmente impressionantes. Noventa por cento dos participantes não apresentaram novas lesões na ressonância magnética detectadas em 2 anos após o tratamento, e 85% permaneceram sem lesões em 4 anos. A redução em novas lesões T2 foi estatisticamente significativa (p < 0,0001) ao comparar os 12 meses antes do tratamento com o período de acompanhamento de até 4 anos após o transplante.
Os resultados de incapacidade mostraram mais variação entre os subtipos de EM. A mudança média no escore EDSS foi +0,25 durante os 12 meses antes do tratamento, mas apenas +0,02 nos 12 meses após a terapia. Pacientes com EMRR mostraram melhora média nos escores EDSS (-0,17), enquanto aqueles com EM progressiva apresentaram deterioração contínua (+0,24).
Resultados de incapacidade de longo prazo medidos por piora confirmada do EDSS mostraram que 75% de toda a população permaneceu livre de progressão da incapacidade em 2 anos, diminuindo para 65% em 4 anos. Não houve diferença significativa na progressão da incapacidade entre os subgrupos de EMRR e EM progressiva.
Perfil de Segurança e Eventos Adversos
Os dados de segurança revelaram riscos significativos relacionados ao tratamento que os pacientes devem considerar cuidadosamente. Quase 90% dos pacientes tratados experimentaram pelo menos uma complicação precoce após o TACTH. Os eventos adversos mais comuns incluíram febre, infecções, sintomas gastrointestinais e várias complicações relacionadas ao tratamento.
Tragicamente, houve 3 mortes relacionadas ao tratamento dentro de 100 dias do transplante, representando uma taxa de mortalidade de 2,5%. Todas as três mortes ocorreram após sobrecarga hídrica e insuficiência cardíaca ou respiratória. Dois pacientes tinham EM primariamente progressiva (idades 58 e 42), e um tinha EMRR (idade 51), todos com escores EDSS de 6,5 na linha de base.
Análise adicional revelou que sobrecarga hídrica (definida por ganho de peso >5% com edema requerendo diuréticos adicionais) ocorreu em 78 de 118 pacientes (66%), tipicamente apresentando cerca de 3 dias após a primeira dose de globulina antitimocítica. Diferenças entre centros surgiram nas taxas de complicação, com o King's College Hospital mostrando taxas mais altas de febre, culturas positivas, neutropenia e readmissão após mobilização, possivelmente relacionado à sua dose mais alta de ciclofosfamida.
Fatores que Afetam os Resultados do Tratamento
Os pesquisadores conduziram análises detalhadas para identificar fatores que poderiam prever sucesso ou falha do tratamento. Eles descobriram que a reativação do vírus Epstein-Barr (EBV) e a paraproteinemia monoclonal (proteínas anormais no sangue) foram associadas a piores resultados para progressão da incapacidade.
Análise estatística identificou altos níveis de paraproteína (>5 g/L) como a única variável significativa associada com progressão confirmada do escore EDSS ao longo de 4 anos, com uma razão de chances de 1,07 (intervalo de confiança de 95% 1,03-1,10, p < 0,001). Curiosamente, os níveis de paraproteína não previram surtos ou novas lesões na ressonância magnética, sugerindo uma relação específica com a progressão da incapacidade em vez de atividade inflamatória.
Reativações virais foram comuns após o tratamento, com citomegalovírus detectado em 26 casos requerendo tratamento preventivo. Reativação do vírus Epstein-Barr ocorreu em 63 pacientes (53%), tipicamente cerca de 41 dias após o transplante, com a maioria dos casos resolvendo espontaneamente sem tratamento específico.
O que Isso Significa para os Pacientes
Este estudo do mundo real fornece evidências convincentes de que o transplante autólogo de células-tronco pode suprimir efetivamente a atividade da esclerose múltipla por períodos prolongados. As altas taxas de liberdade de surtos (93% em 2 anos) e supressão de atividade na ressonância magnética (90% sem lesões em 2 anos) demonstram que o TACTH pode alterar significativamente o curso da doença para muitos pacientes.
Os resultados diferenciais entre os subtipos de EM carregam implicações importantes para decisões de tratamento. Pacientes com EM surto-remissão mostraram melhora real nos escores de incapacidade após o tratamento, enquanto aqueles com formas progressivas continuaram a piorar, embora a uma taxa potencialmente mais lenta. Isso sugere que o momento da intervenção é crucial, com melhores resultados esperados quando o tratamento ocorre durante a fase inflamatória da EM em vez de após significativa neurodegeneração ter ocorrido.
O perfil substancial de risco, incluindo uma taxa de mortalidade de 2,5% e alta incidência de complicações graves, ressalta que o TACTH permanece um tratamento intensivo requerendo seleção cuidadosa de pacientes e manejo em centros experientes. As complicações de sobrecarga hídrica observadas em 66% dos pacientes destacam a necessidade de monitoramento vigilante e medidas preventivas durante o tratamento.
Limitações do Estudo
Este estudo tem várias limitações importantes que afetam como interpretamos os resultados. Como uma análise retrospectiva em vez de um ensaio controlado randomizado, a evidência é classificada como Classe IV, o nível mais baixo de evidência de acordo com os padrões de pesquisa neurológica. A falta de um grupo controle significa que não podemos atribuir definitivamente os resultados ao tratamento em vez de variação natural da doença.
A mediana de acompanhamento relativamente curta de 21 meses (intervalo 6-85 meses) limita nossa compreensão dos resultados de longo prazo além de 4 anos. Adicionalmente, o desenho de braço único impede comparação direta com outros tratamentos ou com pacientes não tratados, tornando difícil avaliar os benefícios relativos contra terapias modificadoras da doença de alta eficácia mais novas.
As diferenças entre centros nos protocolos de tratamento e no manejo do paciente introduzem variabilidade que pode afetar os desfechos. A dose mais elevada de ciclofosfamida em um centro pareceu associar-se a internações hospitalares mais longas e a perfis diferentes de complicações, sugerindo que a otimização do protocolo permanece um processo contínuo.
Recomendações para Pacientes
Com base nesta pesquisa, pacientes que consideram o transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas para esclerose múltipla devem:
- Buscar tratamento em centros experientes com equipes multidisciplinares incluindo neurologistas e hematologistas de transplante
- Considerar o momento com cuidado - a intervenção mais precoce durante a fase remitente-recorrente parece associar-se a melhores desfechos
- Submeter-se a avaliação pré-tratamento completa incluindo avaliação de fatores de risco como potencial para sobrecarga hídrica
- Ter expectativas realistas tanto sobre os benefícios substanciais quanto sobre os riscos significativos, incluindo a taxa de mortalidade de 2,5%
- Participar do acompanhamento de longo prazo para contribuir com nosso entendimento dos desfechos estendidos além de 4-5 anos
Os pacientes devem discutir estes achados com seus profissionais de saúde para determinar se o TACTH (transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas) representa uma opção de tratamento apropriada considerando suas características específicas da doença, histórico de tratamentos prévios e tolerância pessoal ao risco.
Informações da Fonte
Título do Artigo Original: Transplante Autólogo de Células-Tronco Hematopoiéticas na Esclerose Múltipla Ativa: Uma Série de Casos do Mundo Real
Autores: Richard S. Nicholas, PhD; Elijah E. Rhone, MD; Alice Mariottini, MD; Eli Silber, MD; Omar Malik, MD, PhD; Victoria Singh-Curry, MD; Ben Turner, MD; Antonio Scalfari, MD, PhD; Olga Ciccarelli, MD, PhD; Maria P. Sormani, PhD; Eduardo Olavarria, MD; Varun Mehra, MD, PhD; Ian Gabriel, MD; Majid A. Kazmi, MD; e Paolo Muraro, MD, PhD em nome do London Group on Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation for Multiple Sclerosis
Publicação: Neurology 2021;97:e890-e901. doi:10.1212/WNL.0000000000012449
Este artigo em linguagem acessível para pacientes baseia-se em pesquisa revisada por pares publicada na Neurology, o periódico médico da Academia Americana de Neurologia.