Guia do Paciente sobre Medicina de Precisão na Doença Inflamatória Intestinal Pediátrica

Sumário

• Introdução: Por que a Medicina de Precisão é Importante na DII Pediátrica
• Paciente Certo: Identificando Quem Precisa de Tratamento Agressivo
• Preditores Clínicos e Laboratoriais
• Marcadores Sorológicos
• Fatores de Risco Genéticos
• Biomarcadores Proteicos
• Padrões de Expressão Gênica
• Fatores do Microbioma Intestinal
• Ferramentas de Apoio à Decisão Clínica
• Terapia Certa: Combinando Tratamentos aos Perfis dos Pacientes
• Terapias Anti-TNF
• Terapias Anti-Integrina
• Terapias Anti-IL-12/IL-23
• Farmacogenômica: Genética e Segurança de Medicamentos
• Dose Certa: Otimizando os Níveis de Medicação
• Monitoramento Terapêutico de Medicamentos
• Conclusão: O Futuro do Cuidado de Precisão na DII
• Informações da Fonte

Introdução: Por que a Medicina de Precisão é Importante na DII Pediátrica

A doença inflamatória intestinal (DII), que inclui a doença de Crohn e a colite ulcerativa, tem aumentado em todo o mundo desde a Revolução Industrial. Cerca de 25% de todos os casos de DII são diagnosticados antes dos 20 anos, o que a torna frequentemente uma doença da infância. Embora a incidência tenha se estabilizado na América do Norte e na Europa Ocidental, o número total de pessoas que vivem com DII continua a crescer devido ao envelhecimento dos pacientes existentes e ao aumento de novos casos em países recém-industrializados.

A carga global da DII está aumentando significativamente, sobrecarregando tanto os pacientes quanto os sistemas de saúde devido à morbidade substancial da doença e aos altos custos do tratamento. A medicina de precisão oferece uma abordagem essencial para melhorar a eficiência do cuidado dessa população crescente de pacientes e, potencialmente, identificar estratégias de prevenção.

Há um consenso amplo sobre a existência de um "teto terapêutico" na DII, em que todos os tratamentos, antigos e novos, resultam em remissão para apenas 20% a 50% dos pacientes, com muitos dos que inicialmente respondem perdendo a resposta ao longo do tempo. A cada tentativa de tratamento malsucedida, os pacientes enfrentam inflamação contínua e acúmulo de dano intestinal, o que pode levar a hospitalização, cirurgia, complicações, fibrose, incapacidade e até câncer colorretal.

Paciente Certo: Identificando Quem Precisa de Tratamento Agressivo

A DII pediátrica é extremamente diversa, com vários subtipos e manifestações extrintestinais complicadoras. Como iniciar a terapia eficaz precocemente é o ideal, distinguir quais pacientes têm baixo versus alto risco de progressão e complicações torna-se crucial para orientar a seleção inicial do tratamento.

Atualmente, os clínicos avaliam características clínicas e laboratoriais de forma rudimentar para determinar o risco de progressão. No futuro, grandes bancos de dados de assinaturas genômicas, proteômicas, microbianas e metabolômicas continuarão a se expandir e serão incorporados em modelos de predição de risco. Clínicos, auxiliados por inteligência artificial e aprendizado de máquina, poderão usar esses modelos de risco mais precisos para identificar melhor pacientes de alto risco que necessitam de intervenção agressiva precoce, enquanto poupam pacientes de baixo risco de tratamentos agressivos desnecessários.

Preditores Clínicos e Laboratoriais

Características clínicas e achados laboratoriais de rotina têm sido associados a doença complicada e/ou cirurgia tanto na doença de Crohn quanto na colite ulcerativa:

Preditores na Doença de Crohn Pediátrica:

• Doença estenosante no momento do diagnóstico
• Índice de Atividade da Doença de Crohn Pediátrica (PCDAI) > 10 na 12ª semana após terapia
• Maior duração da doença e idade mais jovem ao diagnóstico (associados a 46% de recorrência endoscópica em 2 anos após cirurgia, apesar do uso de biológicos)
• Localização da doença no íleo e idade mais avançada ao diagnóstico
• Proteína C reativa (PCR) ≥ 5 mg/dL (associada a doença moderada a grave)

Preditores na Colite Ulcerativa Pediátrica:

• Pancolite (inflamação em todo o cólon)
• Colite grave (PUCAI > 65) no diagnóstico
• Hipoalbuminemia (albumina baixa) no diagnóstico
• Escore PUCAI > 10 após 3 meses de terapia

Marcadores Sorológicos

Respostas de anticorpos a organismos intestinais têm sido usadas para prever risco. A taxa de doença de Crohn complicada e progressiva aumenta conforme a reatividade imune se eleva. Pacientes positivos para dois ou mais marcadores sorológicos (ASCA, OmpC e/ou CBir1) progrediram para doença complicada mais rapidamente do que aqueles com apenas um marcador.

Na colite ulcerativa, pANCA de alto título (>100 EU/mL) tem sido associada a pancolite e pouchite crônica após cirurgia.

Fatores de Risco Genéticos

Grandes estudos genéticos identificaram locais de risco no DNA associados a curso de doença complicado. O alelo de risco mais forte identificado é o NOD2, inicialmente associado à doença de Crohn complicada, definida como desenvolvimento de estenose e necessidade de cirurgia.

Outros locais de risco (FOXO3, XACT, IGFBP1 e a região MHC entre HLA-B e HLA-DR) foram identificados como associados a prognóstico ruim, mas requerem validação adicional. Na colite ulcerativa, o alelo HLA DRB1*0103 está associado a pancolite e necessidade de colectomia.

Um escore de risco poligênico em todo o genoma, que incorpora os efeitos aditivos de variantes genéticas, pode estimar o risco de certos fenótipos com base no genótipo. Para DII, esse escore mostrou uma área sob a curva (AUC) de 0,63 em conjuntos de dados de teste e validação, significando que classificou corretamente os pacientes 63% das vezes.

Biomarcadores Proteicos

Um objetivo importante da medicina de precisão na DII é identificar biomarcadores que possam superar a calprotectina fecal na detecção de achados endoscópicos, sem os problemas de insatisfação ou não adesão do paciente.

No estudo de coorte RISK, usando um painel de marcadores proteicos sanguíneos, cinco proteínas foram associadas a complicações penetrantes (AUC 0,79, IC 95%: 0,76-0,82) e quatro proteínas foram associadas a complicações estenosantes (AUC 0,68, IC 95%: 0,65-0,71). Os níveis de cadeia alfa 1 do colágeno tipo III (COL3A1) no diagnóstico foram maiores em pacientes que desenvolveram estenoses.

Um painel de 13 marcadores proteicos (chamado índice sérico de cicatrização endoscópica) foi validado na doença de Crohn para distinguir atividade endoscópica de forma comparável à calprotectina fecal e superior à PCR.

Padrões de Expressão Gênica

Perfis específicos de expressão gênica têm sido associados ao prognóstico da DII e ao tipo de doença. Na doença de Crohn, alta expressão ileal de genes da matriz extracelular foi associada ao posterior desenvolvimento de estenose. Um escore de risco transcricional derivado da expressão gênica associada a alelos de risco conhecidos para DII mostra potencial em identificar quais pacientes com Crohn podem desenvolver complicações ao longo do tempo.

Uma assinatura transcricional disponível comercialmente em células T CD8 periféricas, associada à exaustão de células T, mostrou resultados iniciais promissores como um preditor potencial de doença mais agressiva e está atualmente em validação.

Na colite ulcerativa, um padrão de expressão gênica tipo 2 foi associado a maior probabilidade de alcançar remissão clínica. Contagem mais alta de eosinófilos foi associada a menor probabilidade de necessidade de escalonamento de 5-ASA para terapia anti-TNF.

Fatores do Microbioma Intestinal

Um desequilíbrio na composição microbiana comparada a controles saudáveis, chamado disbiose, é comumente encontrado na DII. Essa disbiose apresenta diversidade e abundância bacteriana diminuídas, com evidências crescentes para papéis de fungos e vírus.

Em uma coorte pediátrica com DII, disbiose microbiana grave foi associada a fenótipos de doença extensa e/ou complicada, uso de terapia biológica e falha em alcançar cicatrização mucosa. Classificadores descrevendo a estrutura do microbioma e atividade metabólica estão associados ao status de DII.

Ferramentas de Apoio à Decisão Clínica

Todas essas características estão sendo cada vez mais incorporadas em ferramentas abrangentes de apoio à decisão clínica que podem ser integradas diretamente aos prontuários médicos eletrônicos. Atualmente, há uma ferramenta disponível comercialmente para doença de Crohn (CD-PATH) que classifica pacientes em grupos de baixo, médio e alto risco com base em marcadores clínicos, sorológicos e genéticos, com 75% de precisão preditiva em crianças.

Para vedolizumabe, uma ferramenta de apoio à decisão usando achados clínicos e laboratoriais identificou pacientes com probabilidade de alcançar remissão livre de corticosteroides e diferenciou aqueles que necessitariam de encurtamento de intervalo.

Terapia Certa: Combinando Tratamentos aos Perfis dos Pacientes

A seleção da terapia é atualmente baseada em fatores clínicos como risco de progressão e localização, gravidade e atividade da doença. A primeira terapia biológica, independentemente da escolha, tem a maior probabilidade de sucesso.

A sequência de terapias também afeta a eficácia. Na colite ulcerativa, vedolizumabe é menos eficaz se administrado após terapia anti-TNF, enquanto esse efeito negativo não é tão marcante com ustekinumabe. A cada tentativa de terapia malsucedida, os pacientes experimentam sintomas enquanto aguardam resposta, levando a incapacidade, exposição a corticosteroides e utilização de serviços de saúde.

Terapias Anti-TNF

Vários perfis de expressão gênica basais foram identificados em pacientes com DII tratados com anti-TNF que estão associados à posterior não resposta. Maior expressão de Oncostatina M (OSM) foi associada à não resposta ao anti-TNF (risco relativo = 5, IC 95%: 1,4-17,9) com uma AUC impressionante de 0,99.

Baixa expressão do receptor desencadeador expresso em células mieloides 1 (TREM-1) também tem sido associada à não resposta ao anti-TNF tanto na doença de Crohn quanto na colite ulcerativa. Um módulo celular composto por células plasmáticas IgG, fagócitos mononucleares inflamatórios, células T ativadas e células estromais foi associado à falha em alcançar remissão clínica livre de esteroides com terapia anti-TNF.

Terapias Anti-Integrina

Em uma coorte retrospectiva de 251 pacientes com DII, eosinofilia mucosa colônica pré-tratamento previu não resposta ao vedolizumabe em 6 meses. α4β7 circulante também pode ser um marcador de resposta ao vedolizumabe.

Um algoritmo de rede neural para prever remissão clínica na Semana 14 com vedolizumabe teve poder preditivo melhorado quando dados microbianos foram combinados com dados clínicos (apenas dados clínicos: AUC = 0,619; dados clínicos e microbianos: AUC = 0,872). Maior diversidade microbiana na linha de base foi associada à resposta ao vedolizumabe.

Terapias Anti-IL-12/IL-23

Em um ensaio clínico de brazikumabe (uma terapia anti-IL-23) para Crohn, concentrações de interleucina-22 (IL-22) medidas na linha de base mostraram que níveis superiores a 15,6 pg/mL foram associados a maior probabilidade de remissão clínica na semana 8.

Há uma taxa aumentada de psoríase na DII comparada à população geral, e uma maior incidência de história familiar de psoríase na doença de Crohn e colite ulcerativa. Variantes no gene IL23R conferem proteção tanto na psoríase quanto na DII, e terapias direcionadas a essa via provaram ser eficazes em ambas as condições.

Farmacogenômica: Genética e Segurança de Medicamentos

As tiopurinas (6-mercaptopurina e azatioprina) estão entre os primeiros medicamentos utilizados para DII, mas podem causar efeitos colaterais potencialmente fatais, incluindo leucopenia e pancreatite. Esses medicamentos são metabolizados pela enzima tiopurina metiltransferase (TPMT).

Talvez a tática mais antiga de medicina de precisão em DII seja o uso da genotipagem da TPMT ou dos níveis enzimáticos para determinar a dosagem de tiopurinas. Em um grande estudo holandês, portadores de variantes da TPMT com redução de dose tiveram uma redução de 10 vezes nos eventos leucopênicos (RR: 0,11; IC 95%: 0,01-0,85).

Uma variante genética no NUDT15 também foi identificada como associada ao aumento do risco de leucopenia com tiopurinas, e pode ser aditiva com variantes da TPMT. Atualmente, recomenda-se verificar tanto a TPMT quanto o NUDT15 antes de iniciar a terapia com tiopurinas para orientar a dosagem ou potencialmente evitar o uso em um pequeno subgrupo de alto risco.

O grupo alélico HLA-DQA1*05 está associado ao tempo para o desenvolvimento de anticorpos antidroga contra terapias anti-TNF (razão de risco: 1,90; IC 95%: 1,60-2,25). Este teste está agora disponível comercialmente para uso clínico.

Outras variantes genéticas associadas a desfechos adversos incluem um polimorfismo na região de classe II do HLA (rs2647087) associado ao aumento do risco de pancreatite com tiopurinas—pacientes homozigotos para este gene têm um risco de 17% de desenvolver pancreatite.

Dose Certa: Otimizando os Níveis de Medicação

Como as terapias para DII têm eficácia limitada, elas devem ser selecionadas e otimizadas racionalmente para maximizar o efeito terapêutico e verificar se os parâmetros farmacocinéticos não estão limitando a eficácia. Esta otimização envolve ajustes de dose e intervalo ou adição de medicação combinada, frequentemente baseada no monitoramento terapêutico de medicamentos.

Monitoramento Terapêutico de Medicamentos

O monitoramento terapêutico de medicamentos é utilizado para otimizar tanto tiopurinas quanto biológicos. Com tiopurinas, a verificação dos níveis de metabólitos há muito é uma prática aceita. Quando usadas isoladamente, os níveis de metabólitos de tiopurinas podem ser verificados para garantir a dosagem adequada.

Conclusão: O Futuro do Cuidado de Precisão em DII

A medicina de precisão na doença inflamatória intestinal pediátrica representa uma abordagem transformadora de cuidado que vai além das estratégias de tratamento padronizadas. Ao integrar múltiplos tipos de dados do paciente—incluindo informações genéticas, proteômicas, microbianas e clínicas—os clínicos podem prever melhor o curso da doença, selecionar terapias ótimas, determinar dosagens apropriadas e cronometrar intervenções corretamente.

O desenvolvimento de ferramentas de apoio à decisão clínica que incorporam prontuários médicos eletrônicos tornará essas previsões complexas mais acessíveis aos clínicos. À medida que a pesquisa continua a validar biomarcadores adicionais e refinar algoritmos existentes, a medicina de precisão promete não apenas romper o teto terapêutico atual, mas potencialmente desbloquear objetivos anteriormente inatingíveis, como a prevenção de doenças para indivíduos em risco.

Para pacientes e famílias que enfrentam a DII pediátrica, esses avanços oferecem esperança de tratamentos mais eficazes e personalizados que minimizam abordagens de tentativa e erro e reduzem o risco de complicações, hospitalizações e cirurgias, melhorando a qualidade de vida a longo prazo.

Informações da Fonte

Título do Artigo Original: Medicina de Precisão na Doença Inflamatória Intestinal Pediátrica
Autores: Elizabeth A. Spencer, MD, Marla C. Dubinsky, MD
Publicação: Pediatric Clinics of North America, Volume 68, Issue 6, Dezembro de 2021, Páginas 1171-1190
Nota: Este artigo de linguagem acessível é baseado em pesquisas revisadas por pares e visa traduzir informações científicas complexas em conteúdo acessível para pacientes e cuidadores com formação educacional.