Esta revisão abrangente descreve como uma nova classe de medicamentos, os inibidores da aldosterona sintase, trata com eficácia a hipertensão resistente. O estudo BaxHTN demonstrou que o baxdrostat reduziu a pressão arterial sistólica em 8,7 a 9,8 mm Hg em comparação ao placebo, com 39% a 40% dos pacientes alcançando controle pressórico. Esses medicamentos atuam de forma distinta dos tratamentos convencionais, direcionando-se especificamente à produção de aldosterona e evitando efeitos adversos problemáticos, como a supressão do cortisol.
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Uma Nova Abordagem para o Tratamento da Hipertensão Resistente: Inibidores da Aldosterona Sintase
Sumário
- Introdução: Compreendendo a Hipertensão Resistente
- Desafios Atuais do Tratamento
- A Nova Abordagem: Inibição da Aldosterona Sintase
- Desenho do Estudo BaxHTN
- Principais Achados do Estudo BaxHTN
- Perfil de Segurança e Efeitos Adversos
- Implicações Clínicas para Pacientes
- Comparação com Tratamentos Existentes
- Limitações do Estudo
- Direções Futuras e Recomendações
- Informações da Fonte
Introdução: Compreendendo a Hipertensão Resistente
A hipertensão resistente é uma condição clínica grave em que a pressão arterial permanece elevada mesmo com o uso de múltiplos medicamentos. É definida como pressão arterial mantida em 140/90 mm Hg ou mais, apesar do paciente estar em uso de três ou mais anti-hipertensivos em doses máximas, incluindo um diurético. Atinge cerca de 10% das pessoas com hipertensão e eleva significativamente o risco de infarto, AVC e outras complicações cardiovasculares.
A carga global dessa condição é considerável, pois os pacientes enfrentam riscos desproporcionais de complicações graves. Após excluir causas como medições incorretas ou hipertensão secundária, a verdadeira hipertensão resistente frequentemente reflete um estado de baixa renina com retenção de sal, no qual o corpo acumula sódio devido à produção excessiva de aldosterona.
Desafios Atuais do Tratamento
Atualmente, o tratamento da hipertensão resistente geralmente inclui antagonistas do receptor mineralocorticoide (ARM), como espironolactona ou eplerenona, que bloqueiam os efeitos da aldosterona. No entanto, seu uso é limitado por fatores como:
- Hipercalemia: Podem elevar os níveis de potássio no sangue a níveis perigosos
- Risco em doença renal: Tornam-se menos seguros e eficazes em pacientes com insuficiência renal avançada
- Efeitos hormonais: Especialmente a espironolactona pode causar efeitos adversos relacionados a hormônios sexuais
- Resposta compensatória: Estimulam o corpo a produzir mais aldosterona, o que pode levar a complicações
Essas limitações ressaltam a necessidade de tratamentos mais eficazes e seguros.
A Nova Abordagem: Inibição da Aldosterona Sintase
Os inibidores da aldosterona sintase representam uma estratégia inovadora. Diferentemente dos ARM, que bloqueiam os receptores, esses fármacos inibem diretamente a enzima responsável pela produção de aldosterona. Essa abordagem oferece vantagens significativas.
As primeiras tentativas de desenvolvimento esbarraram na semelhança entre a aldosterona sintase (CYP11B2) e a 11β-hidroxilase (CYP11B1), essencial para a síntese de cortisol, o que levantou preocupações sobre a supressão inadvertida deste último. Avanços na pesquisa estrutural, porém, permitiram identificar diferenças nos sítios ativos, viabilizando o desenvolvimento de inibidores seletivos.
Por meio de otimização química, foram criados compostos como baxdrostat e lorundrostat, que suprimem especificamente a produção de aldosterona, resultando em:
- Redução da retenção de sódio e água
- Diminuição da atividade dos receptores mineralocorticoides
- Limitação da reabsorção renal de sódio
- Estímulo à excreção de sódio pela urina (natriurese)
- Redução da fibrose, lesão vascular e dano renal mediados pela aldosterona
- Ausência de interferência no cortisol
Desenho do Estudo BaxHTN
O estudo BaxHTN foi desenhado para avaliar a eficácia e a segurança do baxdrostat em adultos com hipertensão não controlada ou resistente, já em uso de pelo menos dois anti-hipertensivos, incluindo um diurético. Cerca de 90% dos participantes usavam IECA ou BRA, quase todos tomavam diurético, e muitos utilizavam bloqueadores de canais de cálcio, o que permitiu testar o baxdrostat como terapia adicional.
O estudo foi dividido em quatro fases ao longo de um período extenso:
- Fase 1: Ensaio randomizado e controlado por placebo de 12 semanas, comparando baxdrostat 1 mg, 2 mg e placebo
- Fase 2: Período aberto de 12 semanas para coleta de dados de segurança e preparação para a fase 3
- Fase 3: Retirada randomizada de 8 semanas (semanas 32 a 52) para avaliar a interrupção do tratamento
- Fase 4: Extensão aberta de 20 semanas para avaliar adicionalmente a segurança da dose de 2 mg
O desfecho primário foi a variação na pressão arterial sistólica em repouso desde o início até a 12ª semana.
Principais Achados do Estudo BaxHTN
Os resultados foram clinicamente relevantes. Após 12 semanas, os pacientes tratados com baxdrostat apresentaram reduções significativas da pressão arterial em comparação ao placebo.
A redução corrigida pela pressão arterial sistólica foi de -8,7 mm Hg com 1 mg e -9,8 mm Hg com 2 mg, partindo de uma média basal de 149/87 mm Hg. Melhoras foram observadas já na 4ª semana e mantidas até o final do estudo.
Quanto ao controle pressórico (definido como PAS <130 mm Hg), as taxas na 12ª semana foram:
- 39,4% com baxdrostat 1 mg
- 40,0% com baxdrostat 2 mg
- 18,7% com placebo
Ou seja, mais que o dobro de pacientes atingiram o controle com baxdrostat. Na fase de retirada, houve apenas um aumento gradual da pressão, com mínimo efeito rebote, sugerindo possíveis ajustes fisiológicos duradouros.
Análises confirmaram que a melhora pressórica correlacionou-se com redução da aldosterona e aumento da renina, corroborando o mecanismo de ação. Medidas ambulatoriais de 24 horas alinharam-se com as aferidas no consultório.
Perfil de Segurança e Efeitos Adversos
O perfil de segurança do baxdrostat mostrou-se manejável. A maioria das alterações eletrolíticas ocorreu nas primeiras duas semanas, permitindo intervenção precoce. Os principais achados incluíram:
Hipercalemia confirmada (potássio >6,0 mmol/L) ocorreu em 1,1% dos pacientes com baxdrostat, contra 0% com placebo. As descontinuações por hipercalemia foram raras, indicando que o efeito é geralmente controlável.
Hiponatremia (sódio <135 mmol/L) afetou 19-23% dos usuários de baxdrostat, mas raramente exigiu intervenção. Houve queda inicial da TFGe de cerca de 7 ml/min/1,73 m², reversível com a suspensão do tratamento.
Essas alterações, previsíveis pelo mecanismo de ação, estabilizaram-se após ajustes iniciais, sugerindo um balanço risco-benefício favorável com monitoramento adequado, especialmente para a dose de 1 mg.
Implicações Clínicas para Pacientes
O estudo BaxHTN traz três mensagens importantes: primeiro, o baxdrostat reduziu a PAS em cerca de 9-10 mm Hg versus placebo, com eficácia comparável à espironolactona, mesmo em pacientes já em uso de bloqueadores do SRAA e diuréticos.
Segundo, as alterações bioquímicas adversas surgiram nas primeiras duas semanas e foram manejáveis com monitoramento laboratorial basal, com 1-2 semanas e após 4 semanas. As poucas interrupções por hipercalemia indicam que a maioria pode continuar o tratamento com acompanhamento.
Terceiro, a modesta elevação pressórica durante a retirada, apesar da eliminação do fármaco, sugere um reajuste fisiológico que pode favorecer controle estável a longo prazo e menor necessidade de terapias adicionais.
Comparação com Tratamentos Existentes
Embora os ARM, como a espironolactona, sejam ainda recomendados para hipertensão resistente, os inibidores da aldosterona sintase oferecem vantagens. Diferentemente dos ARM, que elevam renina e aldosterona, esses inibidores suprimem diretamente a produção de aldosterona, complementando as estratégias de bloqueio do SRAA.
Seu efeito natriurético é particularmente relevante para idosos, obesos ou pacientes com doença renal crônica, que frequentemente têm sensibilidade ao sódio. Ao reduzir a reabsorção de sódio, esses agentes potencializam terapias estabelecidas, como diuréticos, ARM, inibidores de SGLT2 e neprilisina, oferecendo uma opção mecanicamente distinta e sinérgica.
Limitações do Estudo
Embora promissores, os resultados do BaxHTN têm limitações. As alterações eletrolíticas e na TFGe são descritivas e hipotéticas, não conclusivas. A duração do estudo pode não capturar efeitos de longo prazo.
O foco em pacientes com hipertensão resistente em politerapia limita a generalização para casos menos graves ou regimes diferentes. A comparação com ARM foi indireta, dificultando análises de eficácia direta.
Além disso, o risco de alterações eletrolíticas exige monitoramento cuidadoso, o que pode ser desafiador na prática clínica habitual.
Direções Futuras e Recomendações
Próximos passos incluem identificar subgrupos de melhor resposta, realizar estudos comparativos diretos com ARM e padronizar protocolos de monitoramento. Dados de longo prazo sobre redução de eventos cardiovasculares (além do controle pressórico) são essenciais para consolidar esses agentes como opções terapêuticas.
Para pacientes, esses avanços trazem esperança de melhor controle com menos efeitos adversos. É crucial discutir novas opções com profissionais de saúde para decisões individualizadas.
Informações da Fonte
Título do Artigo Original: Inibição da Aldosterona Sintase para Hipertensão
Autores: Tomasz J. Guzik, M.D., Ph.D. e Maciej Tomaszewski, M.D.
Publicação: Editorial do The New England Journal of Medicine
Data de Publicação: 30 de agosto de 2025
Este artigo, baseado em pesquisa revisada por pares, visa informar sobre avanços no tratamento da hipertensão. Consulte sempre um profissional de saúde antes de modificar qualquer tratamento.