O renomado especialista em imunoterapia do câncer colorretal, Dr. C. Richard Boland, explica como o teste de instabilidade de microssatélites (IM) revoluciona a escolha do tratamento, por que inibidores de checkpoint imunológico, como o Keytruda (pembrolizumab), são superiores à quimioterapia em tumores com alta instabilidade de microssatélites (IM-alto), e como a localização do tumor auxilia na previsão de marcadores genéticos para estratégias de medicina de precisão.
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Avanços na Imunoterapia para Câncer Colorretal MSI-Alto: Keytruda e Tratamento de Precisão
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- Por que Tumores MSI-Alto Respondem Melhor à Imunoterapia
- Quando a Quimioterapia Falha no Câncer de Cólon MSI-Alto
- Keytruda e Outros Inibidores de Checkpoint Imunológico
- Como a Localização do Câncer de Cólon Prediz o Status MSI
- O Futuro dos Testes de Metilação do DNA e microRNA
- Personalizando a Terapia do Câncer Colorretal
- Transcrição Completa
Por que Tumores MSI-Alto Respondem Melhor à Imunoterapia
O Dr. C. Richard Boland, MD, revela que os cânceres colorretais com instabilidade de microssatélites (MSI) apresentam duas características críticas: frequentemente têm um curso natural menos agressivo, mas paradoxalmente resistem à quimioterapia convencional. "Esses tumores tinham maior probabilidade de regredir espontaneamente, mas menor chance de responder aos tratamentos tradicionais", explica o Dr. Boland. Avanços recentes mostram que tumores MSI-alto respondem de forma dramática a inibidores de checkpoint imunológico, como o Keytruda (pembrolizumab), tornando o teste de MSI essencial antes do planejamento terapêutico.
Quando a Quimioterapia Falha no Câncer de Cólon MSI-Alto
Historicamente, todos os pacientes com câncer colorretal em estágio 3 recebiam quimioterapia, apesar das respostas variáveis. "A maioria dos pacientes em estágio 3 não apresentava redução tumoral significativa, mas todos sofriam a toxicidade da quimioterapia", observa o Dr. C. Richard Boland, MD. O teste de MSI agora identifica os pacientes que obtêm benefício mínimo com medicamentos citotóxicos. O Dr. Boland enfatiza: "Alguns pacientes recebem toda a toxicidade sem resposta terapêutica se tiverem tumores MSI-alto". Isso ressalta a importância do teste de biomarcadores antes do início do tratamento.
Keytruda e Outros Inibidores de Checkpoint Imunológico
Medicamentos de imunoterapia como Keytruda (pembrolizumab), Yervoy (ipilimumab) e Opdivo (nivolumab) representam uma mudança de paradigma para cânceres colorretais MSI-alto. "Esses são os 'novos protagonistas' no tratamento do câncer de cólon", declara o Dr. Boland. Diferente da quimioterapia, que ataca as células cancerígenas diretamente, os inibidores de checkpoint removem os freios do sistema imunológico, permitindo que o corpo reconheça e destrua tumores MSI-alto com maior eficácia. Ensaios clínicos mostram desfechos significativamente melhores com essas terapias-alvo em comparação com abordagens tradicionais.
Como a Localização do Câncer de Cólon Prediz o Status MSI
A localização do tumor fornece pistas cruciais sobre marcadores genéticos. O Dr. C. Richard Boland, MD, explica: "90% dos tumores MSI-alto esporádicos e dois terços dos cânceres da síndrome de Lynch ocorrem no cólon proximal". Este padrão anatômico ajuda os clínicos a priorizar os testes. "Qualquer câncer de cólon proximal deve motivar a avaliação de MSI", aconselha o Dr. Boland. A forte correlação entre tumores do lado direito e o status MSI permite uma implementação mais eficiente da medicina de precisão na prática clínica.
O Futuro dos Testes de Metilação do DNA e microRNA
Embora o teste de MSI atualmente guie decisões de imunoterapia, o Dr. Boland antecipa um perfil molecular mais amplo. "Estamos entrando em uma era de assinaturas de metilação do DNA e análise de microRNA", ele explica. Esses testes avançados preveem melhor as respostas a quimioterapias específicas e medicamentos-alvo além da imunoterapia. O Dr. Boland vislumbra o perfil tumoral abrangente tornando-se padrão: "Correlacionaremos assinaturas genéticas com tratamentos ótimos conforme a medicina de precisão evolui".
Personalizando a Terapia do Câncer Colorretal
O Dr. C. Richard Boland, MD, enfatiza a importância de estratégias de tratamento personalizadas. "O objetivo é identificar quem se beneficia da quimioterapia versus imunoterapia", ele afirma. Para pacientes MSI-alto, os inibidores de checkpoint frequentemente proporcionam desfechos superiores com menos efeitos colaterais do que os regimes tradicionais. O Dr. Boland conclui: "Ao correlacionar a biologia tumoral com terapias-alvo, estamos realizando a verdadeira medicina personalizada no cuidado do câncer colorretal". Esta abordagem minimiza a toxicidade desnecessária enquanto maximiza a eficácia terapêutica para cada paciente.
Transcrição Completa
Dr. Anton Titov, MD: Tratamento de câncer de cólon e reto com inibidores de checkpoint imunológico. Como selecionar pacientes para imunoterapia oncológica? Inibidores de checkpoint imunológico no tratamento do câncer de cólon: Keytruda (pembrolizumab), Yervoy (ipilimumab), Opdivo (nivolumab), Ofatumumabe (Arzerra).
Dr. C. Boland, MD: Tumores de câncer de cólon com instabilidade de microssatélites (MSI) tinham uma história natural mais favorável. Havia dois fenômenos concorrentes. Pessoas com cânceres de cólon que tinham instabilidade de microssatélites tinham maior probabilidade de sobreviver aos seus tumores. Não era provável ajudar esses pacientes tratando-os com quimioterapia padrão.
Dr. C. Boland, MD: Esse foi o primeiro passo na medicina personalizada. Mas agora será possível - ainda estamos nos estágios iniciais - avaliar assinaturas de metilação do DNA e assinaturas de microRNA de tumores que nos ajudarão a saber se uma quimioterapia tem maior probabilidade de funcionar, e outra terapia tem menor probabilidade. Com o tempo, estaremos correlacionando assinaturas genéticas tumorais com tratamentos específicos.
Dr. C. Boland, MD: A única coisa que temos agora são medicamentos que visam a amplificação do receptor do fator de crescimento epidermal (EGFR). Isso só acrescenta um pequeno benefício no tratamento do câncer de cólon. Mas no último ano foi demonstrado que tumores de câncer de cólon com instabilidade de microssatélites tinham alta probabilidade de responder muito bem a inibidores de checkpoint imunológico.
Dr. C. Boland, MD: Então, pouco a pouco, estamos evoluindo nisso. O marcador tumoral de instabilidade de microssatélites serviu como um farol no tratamento de precisão do câncer de cólon. Parece que pessoas com tumores de câncer de cólon com instabilidade de microssatélites não se beneficiam da quimioterapia citotóxica tradicional. Mas podem obter um benefício muito grande com medicamentos inibidores de checkpoint imunológico.
Dr. C. Boland, MD: Eles são a "nova novidade" no tratamento do câncer de cólon. É muito importante enfatizar que algumas pessoas com câncer de cólon recebem toda a toxicidade da quimioterapia, mas não obtêm resposta terapêutica se tiverem instabilidade de microssatélites no câncer de cólon.
Dr. C. Boland, MD: Por outro lado, inibidores de checkpoint imunológico eram usados em outros cânceres. Mas agora, testando o marcador de instabilidade de microssatélites, saberíamos se inibidores de checkpoint imunológico podem beneficiar este grupo de pacientes com câncer colorretal.
Dr. Anton Titov, MD: Correto.
Dr. C. Boland, MD: Historicamente, os oncologistas sempre souberam que, ao tratar uma população de pacientes com câncer colorretal em estágio 3, esses pacientes teriam melhor sobrevida. Eles sabiam que a maioria dos pacientes com câncer de cólon em estágio 3 não obtinha a resposta tumoral dramática. Ainda assim, todos os pacientes eram tratados, e todos tinham o risco da toxicidade da quimioterapia.
Dr. C. Boland, MD: Agora, se pudermos selecionar aquelas pessoas que vão responder à quimioterapia e dar-lhes quimioterapia, e se pudermos remover pessoas que não vão responder à quimioterapia, e descobrir qual tratamento funcionará para elas - então realmente poderemos explorar a ideia de terapia de precisão e medicina personalizada.
Dr. Anton Titov, MD: Talvez também apenas um ponto adicional sobre instabilidade de microssatélites - está ligada à localização do tumor de câncer de cólon?
Dr. C. Boland, MD: Sim. A instabilidade de microssatélites ocorre em virtualmente todos os tumores da síndrome de Lynch. Dois terços dos tumores de câncer de cólon da síndrome de Lynch estão no cólon proximal. Curiosamente, os tumores que têm metilação aumentada do gene MLH1 e instabilidade de microssatélites adquirida - não tumores de câncer de cólon hereditários - 90% desses tumores de câncer de cólon também estão localizados no cólon proximal.
Dr. C. Boland, MD: Então, sempre que você vê um câncer de cólon que está no cólon proximal, você deve pensar em verificar a instabilidade de microssatélites do tumor, porque então você pode considerar um tratamento mais específico para tal tumor. A instabilidade de microssatélites é um marcador tumoral ligado à localização do câncer de cólon.
Dr. Anton Titov, MD: Mas o inverso também é verdadeiro - a localização do tumor pode alertar o médico para o tipo de marcador tumoral a procurar, porque a instabilidade de microssatélites afeta a seleção da medicação quimioterápica que provavelmente ajudará tal paciente com câncer de cólon.
Dr. C. Boland, MD: Exatamente, sim!