Tratamento com Testosterona para Homens com Baixa Testosterona: Benefícios, Riscos e Evidências Científicas

Sumário

• Introdução: O que é Hipogonadismo?
• Como a Testosterona Atua no Organismo
• Principais Estudos sobre Tratamento com Testosterona
• Benefícios Comprovados da Terapia com Testosterona
• Condições com Pouco Benefício da Testosterona
• Riscos e Considerações de Segurança
• Riscos Cardiovasculares: O que Dizem as Pesquisas
• Decisão Terapêutica: Equilíbrio entre Benefícios e Riscos
• Fonte das Informações

Introdução: O que é Hipogonadismo?

Em homens, a deficiência significativa de testosterona devido a problemas hipofisários ou testiculares geralmente causa sintomas característicos. Entre eles estão diminuição da libido e da atividade sexual, perda de características masculinas e massa muscular, ondas de calor e anemia. As formulações de testosterona foram aprovadas por agências reguladoras para tratar essa condição, conhecida como hipogonadismo, e são eficazes na correção dessas anormalidades clínicas em muitos homens.

No entanto, a maioria dos homens que atualmente recebem testosterona são de meia-idade ou idosos com níveis apenas moderadamente baixos do hormônio. Esses indivíduos frequentemente apresentam alta carga de doenças crônicas e sintomas inespecíficos que se sobrepõem aos do envelhecimento natural. Os benefícios e riscos do tratamento nessa população são menos claros e permanecem controversos entre especialistas.

Esta revisão examina as evidências disponíveis sobre benefícios e riscos do tratamento com testosterona em homens de meia-idade e idosos com deficiência moderada do hormônio. Compreender essa relação é crucial para decisões terapêuticas compartilhadas entre pacientes e médicos.

Como a Testosterona Atua no Organismo

Muitos dos benefícios e alguns riscos da testosterona derivam de seus mecanismos de ação no corpo. O hormônio exerce efeitos construtivos (anabólicos) sobre músculos e ossos e estimula a produção de glóbulos vermelhos por meio de mecanismos mediados por receptores androgênicos. Essas são as principais formas pelas quais a testosterona mantém características masculinas e força física.

A testosterona também atua por mecanismos não genômicos que aumentam o fluxo sanguíneo peniano e melhoram a função erétil. Seus efeitos sobre o desejo sexual e a saúde óssea são mediados principalmente pela conversão em 17β-estradiol. Além disso, a testosterona é convertida em di-hidrotestosterona (DHT), que estimula o crescimento da próstata e tem efeitos adicionais sobre músculos e ossos.

Tanto a testosterona quanto a DHT aumentam o fluxo sanguíneo peniano e as ereções por meio da rápida produção de óxido nítrico (dependente do endotélio) e pela inibição de canais de cálcio ou ativação de canais de potássio no músculo liso (independentes do endotélio). Um metabólito da DHT, o 5α-androstano-3α,17β-diol, que atua no receptor de ácido γ-aminobutírico, tem sido associado ao humor e ao estado emocional.

Principais Estudos sobre Tratamento com Testosterona

Ensaios controlados por placebo realizados nas décadas de 1990 e 2000 avaliaram se a testosterona melhoraria a função sexual, a densidade óssea e a massa e força muscular em homens de meia-idade e idosos com níveis baixos ou abaixo do normal. Alguns estudos sugeriram benefícios, enquanto outros não. Por exemplo, parte das pesquisas mostrou que o tratamento melhorou a atividade sexual e a libido, aumentou a massa magra e a força muscular máxima, mas os resultados não foram unânimes.

Em 2003, um comitê do Institute of Medicine concluiu que havia evidências insuficientes de benefícios clinicamente relevantes do tratamento com testosterona em idosos com hipogonadismo. Recomendou-se a realização de ensaios coordenados para determinar a eficácia do hormônio nessa população.

Em resposta, foram desenvolvidos sete estudos denominados Testosterone Trials (TTrials). Eles incluíram 790 homens com idade média de 72 anos e nível basal médio de testosterona de 234 ng/dL (8,1 nmol/L). Os participantes receberam testosterona transdérmica diária ou gel placebo por um ano, com a terapia elevando os níveis medianos para a faixa normal.

Antes da conclusão dos TTrials, o FDA exigiu que fabricantes conduzissem o estudo TRAVERSE para avaliar a segurança cardiovascular. Este recrutou 5.204 homens com hipogonadismo e risco aumentado de doença cardiovascular. Os participantes tinham idade média de 63 anos e nível basal de testosterona de 227 ng/dL (7,9 nmol/L). Receberam testosterona diária ou gel placebo e foram acompanhados por média de 33 meses.

Quase na mesma época, o estudo australiano T4DM avaliou se testosterona combinada com intervenção no estilo de vida preveniria ou reverteria o diabetes tipo 2. Foram recrutados 1.007 homens com tolerância diminuída à glicose ou diabetes recente, com idade média de 60 anos e nível sérico médio de testosterona de 395 ng/dL (13,7 nmol/L).

Benefícios Comprovados da Terapia com Testosterona

O benefício mais consistente do tratamento em homens com hipogonadismo foi a melhora da função sexual. Nos TTrials, a testosterona aumentou a atividade sexual em aproximadamente 40% (0,58 atos por semana), a libido em cerca de 25% e a função erétil em torno de 35%. Para contexto, em estudo com norte-americanos de 57-85 anos, cerca de 50% dos participantes de 75-85 anos relataram atividade sexual com parceiro duas a três vezes ao mês.

O aumento na atividade sexual incluiu 12 medidas, desde flerte até relação sexual. As melhorias foram associadas a elevações nos níveis de testosterona livre e estradiol. No TRAVERSE, a testosterona também aumentou a atividade sexual e a libido, mas não melhorou a função erétil. Nos TTrials, houve pequena melhora na função erétil (aumento médio de 2,6 pontos em escala de 0-30), comparado a 5,7 pontos com sildenafil em idosos.

A testosterona foi associada a melhorias modestas na função física. Entre todos os participantes dos TTrials, o aumento na distância percorrida no teste de caminhada de 6 minutos foi 6-7 metros maior com testosterona versus placebo. O tratamento também melhorou a percepção da função física geral, embora a melhora na caminhada não tenha ocorrido em homens que já caminhavam lentamente.

Quase metade dos participantes do TRAVERSE relatou sintomas depressivos, com quase 10% apresentando sintomas graves. A testosterona melhorou o humor em 3-4% no geral e em 2-5% daqueles com sintomas clinicamente significativos, mas não ajudou homens com diagnóstico formal de depressão maior. Nos TTrials, o hormônio aumentou os escores de afeto positivo em 3%, reduziu os de afeto negativo em 6% e diminuiu os de sintomas depressivos em 10%.

A testosterona melhorou ligeiramente a energia em vários estudos. No TRAVERSE, foi associada a uma melhora 4-5% maior na energia versus placebo. O tratamento geralmente aumenta os níveis de hemoglobina. Nos TTrials, metade dos participantes anêmicos que receberam testosterona tiveram aumentos de pelo menos 1,0 g/dL. No TRAVERSE, significativamente mais homens tiveram anemia corrigida, com um terço mostrando elevações de hemoglobina de pelo menos 1,0 g/dL.

A testosterona melhora a densidade e a arquitetura óssea. No TTrials Bone Trial, 1 ano de gel de testosterona aumentou a densidade mineral óssea volumétrica e a força óssea em 7% no osso trabecular espinhal, com aumentos menores mas significativos no osso periférico (principalmente cortical) e quadril. Em subestudo do T4DM, 2 anos de terapia aumentaram o osso cortical na tíbia e rádio.

Condições com Pouco Benefício da Testosterona

O tratamento que eleva a testosterona sérica para a faixa médio-normal tem pouco efeito no metabolismo da glicose em homens com hipogonadismo. Nos TTrials, não alterou os níveis de glicose em jejum ou hemoglobina glicada. Similarmente, em subestudo do TRAVERSE, a testosterona não reduziu as taxas de progressão do diabetes em pré-diabéticos nem afetou o controle glicêmico naqueles com diabetes.

No estudo TIMES2, a testosterona não reduziu hemoglobina glicada ou glicose em jejum em homens com diabetes tipo 2 ou síndrome metabólica. Porém, no T4DM (com participantes com níveis basais mais altos), testosterona mais intervenção no estilo de vida por 2 anos foi associada a menor porcentagem de participantes com glicemia de 2 horas ≥200 mg/dL versus intervenção isolada.

A testosterona não melhorou a cognição em homens sem doença cognitiva preexistente. Nos TTrials, não houve melhora na recordação de parágrafo tardia, memória visual, habilidade espacial ou função executiva em homens com comprometimento de memória relacionado à idade, embora tenha sido associada a melhora de 7% na função executiva em todos os participantes.

Riscos e Considerações de Segurança

O tratamento com testosterona apresenta vários riscos importantes que os pacientes devem compreender. Está associado a maior risco de fraturas clínicas e embolia pulmonar, condições graves que demandam atenção médica.

Contrariamente a preocupações anteriores, a testosterona não aumentou o risco de câncer de próstata ou retenção urinária aguda, nem piorou os sintomas do trato urinário inferior nos principais estudos revisados. Isso representa uma mudança significativa no entendimento sobre seus efeitos na próstata.

O tratamento eleva a produção de glóbulos vermelhos, podendo levar a eritrocitose (excesso de células vermelhas). No T4DM, 22% dos participantes desenvolveram hematócrito acima de 54%, necessitando de monitoramento e possível ajuste da terapia.

Pacientes devem discutir esses riscos com seus médicos e garantir monitoramento adequado durante o tratamento, incluindo exames de sangue regulares e avaliações de saúde.

Riscos Cardiovasculares: O que Dizem as Pesquisas

Pequenos ensaios e estudos retrospectivos publicados desde 2010 produziram resultados conflitantes sobre se a testosterona aumenta o risco cardiovascular. Um estudo randomizado em idosos com limitações de mobilidade foi interrompido precocemente devido a mais eventos cardiovasculares no grupo de testosterona, mas outro similar mostrou poucos eventos.

Dois estudos de coorte retrospectivos encontraram taxas slightly maiores de eventos cardiovasculares adversos maiores (MACE) em homens tratados com testosterona, enquanto outro não. Essas pesquisas foram limitadas por diferenças nas populações, regimes de tratamento, duração, níveis hormonais durante a terapia e falha em avaliar adequadamente os eventos.

O TRAVERSE foi desenhado especificamente para determinar se a testosterona aumentaria o risco cardiovascular em homens de meia-idade e idosos com hipogonadismo e doença cardiovascular preexistente ou risco aumentado. O desfecho primário de segurança foi MACE – composto por infarto não fatal, acidente vascular cerebral não fatal ou morte cardiovascular.

Os resultados mostraram que a testosterona não aumentou o risco de eventos cardiovasculares maiores em homens com doença cardiovascular preexistente. Essa é uma informação de segurança crucial para pacientes e médicos que consideram o tratamento.

Decisão Terapêutica: Equilíbrio entre Benefícios e Riscos

A decisão de usar testosterona em homens com hipogonadismo deve basear-se na gravidade da deficiência e na avaliação cuidadosa de benefícios versus riscos para cada paciente. O tratamento não é apropriado para todos os homens com níveis baixos.

Pacientes devem considerar seus sintomas específicos, estado geral de saúde e objetivos pessoais ao discutir a terapia com seus médicos. Os benefícios mais consistentes aparecem na função sexual, correção da anemia e melhorias modestas em energia, humor e função física.

Pacientes com doença cardiovascular preexistente podem ser tranquilizados quanto à ausência de aumento de risco de eventos cardiovasculares maiores, com base no TRAVERSE. Entretanto, os riscos aumentados de fraturas e embolia pulmonar requerem consideração cuidadosa.

O monitoramento regular durante o tratamento é essencial, incluindo exames para verificar níveis de testosterona, contagem de hemácias e outros parâmetros relevantes. A terapia deve ser ajustada conforme a resposta e eventuais efeitos colaterais.

Fonte das Informações

Título do Artigo Original: Tratamento com Testosterona em Homens de Meia-Idade e Idosos com Hipogonadismo

Autores: Shalender Bhasin, M.B., B.S., e Peter J. Snyder, M.D.

Publicação: The New England Journal of Medicine, 2025;393:581-91

DOI: 10.1056/NEJMra2404637

Este artigo de linguagem acessível baseia-se em pesquisa revisada por pares e visa tornar informações médicas complexas compreensíveis para pacientes, preservando todos os dados essenciais, achados e implicações clínicas do trabalho original.