Este artigo explora como as mitocôndrias — as usinas de energia das células hepáticas — são afetadas nas doenças hepáticas gordurosas, incluindo aquelas causadas por obesidade, diabetes, toxinas e álcool. Os principais achados mostram que, na obesidade, as mitocôndrias se adaptam precocemente para queimar o excesso de gordura, protegendo o fígado de danos. No entanto, à medida que a esteatose hepática progride para inflamação (EHNA) ou fibrose, a função mitocondrial declina, resultando em estresse oxidativo prejudicial. O álcool e certos medicamentos agravam esses problemas ao danificar diretamente as mitocôndrias. Tratamentos promissores incluem perda de peso, cirurgia bariátrica e fármacos como agonistas do hormônio tireoidiano.

Compreendendo as Alterações Mitocondriais na Doença Hepática Gordurosa

Sumário

• Introdução: Por que as mitocôndrias importam na doença hepática gordurosa
• Como os pesquisadores estudam as mitocôndrias em fígados humanos
• O papel normal das mitocôndrias hepáticas
• Alterações mitocondriais na obesidade sem fígado gorduroso
• Alterações mitocondriais na obesidade com fígado gorduroso (EHG)
• Alterações mitocondriais na EHNA e fibrose
• Impacto do diabetes tipo 2 nas mitocôndrias hepáticas
• Como toxinas e medicamentos danificam as mitocôndrias hepáticas
• A combinação perigosa: doença metabólica e álcool
• Tratamentos direcionados às mitocôndrias na doença hepática gordurosa
• Implicações clínicas: o que isso significa para os pacientes
• Limitações da pesquisa atual
• Recomendações para pacientes
• Informações da fonte

Introdução: Por que as mitocôndrias importam na doença hepática gordurosa

As doenças hepáticas gordurosas representam uma crise global de saúde em ascensão, figurando entre as principais causas de dano hepático em todo o mundo. Essas condições surgem de problemas metabólicos, como obesidade e diabetes tipo 2, exposição a toxinas ou consumo excessivo de álcool — fatores que prejudicam as mitocôndrias nas células hepáticas. As mitocôndrias atuam como usinas celulares, convertendo gorduras e açúcares em energia. Quando seu funcionamento é comprometido, a gordura se acumula no fígado, desencadeando inflamação e fibrose. Esta revisão reúne evidências de estudos em humanos que demonstram como alterações mitocondriais impulsionam a progressão da esteatose hepática. De modo crucial, as mitocôndrias inicialmente se adaptam à obesidade aumentando a capacidade de queima de gordura, mas essa proteção falha com a evolução da doença, resultando em danos irreversíveis.

Como os pesquisadores estudam as mitocôndrias em fígados humanos

Estudar mitocôndrias hepáticas em humanos é desafiador devido à necessidade de amostras de tecido. Os cientistas utilizam os seguintes métodos principais:

• Respirometria de alta resolução: Mede o consumo de oxigênio em tecido hepático para avaliar a capacidade de produção de energia.
• Espectroscopia por ressonância magnética (ERM): Técnica de imagem não invasiva que monitora moléculas de energia, como ATP, em pacientes vivos.
• Microscopia eletrônica: Visualiza diretamente a forma e o número de mitocôndrias (considerado o padrão-ouro).
• Análise genética e proteica: Detecta alterações no DNA mitocondrial e enzimas-chave.

As principais limitações incluem a invasividade das biópsias e a dificuldade de isolar mitocôndrias. Apesar disso, estudos recentes com mais de 1.200 pacientes revelam padrões consistentes que associam a disfunção mitocondrial à gravidade da esteatose hepática.

O papel normal das mitocôndrias hepáticas

As mitocôndrias hepáticas desempenham três funções vitais:

1. Produção de energia: Queimam gorduras, açúcares e proteínas por meio da oxidação de ácidos graxos (OAG) e do ciclo do ácido tricarboxílico (CAT). Isso gera ATP (energia celular) através da fosforilação oxidativa (FOX).
2. Manutenção metabólica: Durante o jejum, produzem cetonas para abastecer o cérebro. Após a alimentação, ajudam a armazenar gorduras e a produzir nova glicose.
3. Desintoxicação: Decompõem álcool, medicamentos (como paracetamol) e toxinas ambientais usando enzimas como a CYP2E1.

As mitocôndrias se replicam e se reciclam constantemente por meio de processos chamados mitofagia (autolimpeza) e biogênese (formação de novas mitocôndrias). Reguladores-chave, como PGC1α e AMPK, controlam essas funções.

Alterações mitocondriais na obesidade sem fígado gorduroso

Na fase inicial da obesidade, sem acúmulo de gordura no fígado, as mitocôndrias aumentam sua capacidade de queima de gordura como uma adaptação protetora:

• A capacidade máxima de oxidação de gordura aumenta em 85% em comparação com fígados saudáveis.
• Os níveis de ATP (molécula de energia) sobem 16%.
• 13 genes-chave relacionados à produção de energia tornam-se mais ativos.

Essa plasticidade ajuda a prevenir o acúmulo de gordura. No entanto, esse estado protetor é temporário — dura apenas enquanto a obesidade persiste ou se agrava.

Alterações mitocondriais na obesidade com fígado gorduroso (EHG)

Uma vez que a gordura se acumula (esteatose), a função mitocondrial torna-se irregular:

• A eficiência da queima de gordura diminui, apesar do maior influxo de gordura.
• A produção de energia varia: alguns estudos mostram níveis normais de ATP, enquanto outros relatam razões de controle respiratório 20–30% menores (uma medida de eficiência).
• A atividade do ciclo CAT aumenta 40%, sobrecarregando o sistema.

A produção de espécies reativas de oxigênio (ERO) aumenta nessa fase, mas os antioxidantes inicialmente compensam. Os genes que controlam o crescimento mitocondrial (PGC1α) começam a declinar.

Alterações mitocondriais na EHNA e fibrose

Na doença avançada (EHNA/fibrose), o dano mitocondrial se intensifica:

• A capacidade de queima de gordura cai 30–50%.
• As defesas antioxidantes diminuem 40%, causando estresse oxidativo.
• Genes relacionados à fibrose são ativados conforme as ERO inflamam o tecido hepático.

Três falhas principais ocorrem: (1) A produção de energia declina, (2) A biogênese desacelera, e (3) Mitocôndrias danificadas não são removidas. Essa fase de "exaustão" torna a reversão do quadro difícil.

Impacto do diabetes tipo 2 nas mitocôndrias hepáticas

O diabetes tipo 2 agrava o dano mitocondrial por meio de:

1. Resistência à insulina: Força as mitocôndrias a produzirem glicose em excesso, aumentando as ERO.
2. Sobrecarga lipídica: Altos níveis de gordura no sangue sobrecarregam a capacidade de queima de gordura.
3. Inflamação: Pacientes diabéticos apresentam marcadores inflamatórios, como TNF-α, duas vezes maiores, que danificam diretamente as mitocôndrias.

Diabéticos com EHNA têm 60% mais fibrose do que não diabéticos, em parte devido à falha mitocondrial acumulada.

Como toxinas e medicamentos danificam as mitocôndrias hepáticas

Substâncias comuns causam dano mitocondrial severo:

• Álcool: Bloqueia a quebra de gordura, reduzindo a produção de energia em 70% e aumentando as ERO em três vezes.
• Medicamentos:
  • Amiodarona (medicamento cardíaco) inibe o transporte de gordura para as mitocôndrias.
  • Ácido valproico (medicamento para convulsões) esgota a carnitina, um auxiliar crucial na queima de gordura.
• Toxinas: Bisfenol A (aditivo plástico) perturba proteínas da cadeia energética.

Esses agentes causam esteatose microvesicular — um acúmulo perigoso de gordura que pode desencadear insuficiência hepática.

A combinação perigosa: doença metabólica e álcool

Combinar problemas metabólicos (ex.: obesidade) com mesmo o uso moderado de álcool acelera o dano:

• A produção de ERO aumenta quatro vezes em comparação com qualquer fator isolado.
• A capacidade de queima de gordura cai 65%.
• O risco de fibrose sobe 80% em indivíduos obesos que consomem álcool.

Essa sinergia ocorre porque o álcool e o estresse metabólico atacam as mitocôndrias por meio de vias compartilhadas, sobrecarregando os mecanismos de reparo.

Tratamentos direcionados às mitocôndrias na doença hepática gordurosa

Terapias eficazes melhoram a saúde mitocondrial:

1. Perda de peso:
   • Perda de 10% do peso corporal restaura 50% da capacidade de queima de gordura.
   • Cirurgia bariátrica aumenta a produção de ATP em 25% em 6 meses.
2. Medicamentos:
   • Agonistas do hormônio tireoidiano (ex.: resmetirom) ativam genes de queima de gordura.
   • Metformina melhora a eficiência energética por meio da ativação da AMPK.
3. Agonistas de GLP-1 (ex.: semaglutida): Reduzem a gordura hepática em 30–40% ao aliviar a carga mitocondrial.

Medicamentos emergentes, como agonistas de PPARα, mostram promessa em ensaios clínicos.

Implicações clínicas: o que isso significa para os pacientes

A saúde mitocondrial é central na doença hepática gordurosa:

• A adaptação mitocondrial precoce explica por que alguns obesos evitam dano hepático inicialmente.
• A progressão para EHNA ocorre quando as mitocôndrias ficam sobrecarregadas, causando estresse oxidativo.
• Álcool e toxinas aceleram o dano, especialmente na presença de doença metabólica.

Proteger as mitocôndrias por meio do controle de peso e da evitação de álcool/toxinas é crucial. Novas terapias direcionadas às mitocôndrias (ex.: resmetirom) oferecem esperança para casos avançados.

Limitações da pesquisa atual

Lacunas importantes permanecem:

1. A maioria dos dados em humanos provém de biópsias — invasivas e limitadas a pacientes mais graves.
2. Alterações mitocondriais de longo prazo não são rastreadas; estudos duram em média 1–2 anos.
3. A sobreposição entre doença alcoólica e metabólica complica os estudos.
4. Ainda não há um exame de sangue único que meça a saúde mitocondrial.

Ferramentas não invasivas mais avançadas (ex.: ressonância magnética) são necessárias.

Recomendações para pacientes

Com base em evidências:

• Evite álcool: Mesmo o uso moderado piora o dano mitocondrial no fígado gorduroso.
• Perda de peso: Perda de 7–10% do peso corporal reverte a sobrecarga mitocondrial precoce.
• Controle o diabetes: Glicemia descontrolada acelera o declínio mitocondrial.
• Discuta medicamentos: Considere metformina ou agonistas de GLP-1 se mudanças no estilo de vida não forem suficientes.
• Limite toxinas: Reduza a exposição a plásticos (BPA) e medicamentos desnecessários.

Informações da fonte

Título original: Alterações mitocondriais em doenças hepáticas gordurosas
Autores: Bernard Fromenty, Michael Roden
Periódico: Journal of Hepatology, fevereiro de 2023, vol. 78, pp. 415–429
Nota: Este artigo, de linguagem acessível, é baseado em pesquisa revisada por pares sob licença CC BY-NC-ND.