Medicina de Precisão na Leucemia Infantil: Teste de Doença Residual Mínima e Terapias Direcionadas

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• Medicina de Precisão vs. Medicina Personalizada
• Doença Residual Mínima (DRM)
• Decisões de Tratamento Guiadas pela DRM
• Exemplos de Terapia Direcionada
• Futuro da Medicina de Precisão
• Redução da Toxicidade do Tratamento

Medicina de Precisão vs. Medicina Personalizada

O Dr. Shai Izraeli esclarece uma distinção crucial na terminologia oncológica moderna, preferindo o termo “medicina de precisão” em vez do mais comum “medicina personalizada”. Ele argumenta que todo tratamento médico sempre foi personalizado para cada paciente, prática que remonta aos antigos curandeiros. A verdadeira revolução, segundo o Dr. Izraeli, está na precisão proporcionada pela tecnologia genômica, que permite aos oncologistas adaptar a terapia da leucemia infantil com base nas características biológicas específicas do câncer de cada paciente.

Doença Residual Mínima (DRM)

Doença residual mínima refere-se ao pequeno número de células leucêmicas que permanecem na medula óssea após o tratamento induzir remissão — estado em que o câncer não é mais detectável ao microscópio. O Dr. Shai Izraeli explica que essas células persistentes são a causa da recidiva da leucemia se a terapia for interrompida precocemente. O advento do sequenciamento de próxima geração (NGS) promoveu uma mudança de paradigma, permitindo que clínicos detectem uma única célula cancerígena entre 10 mil a um milhão de células normais. Essa mensuração extremamente sensível da DRM é um pilar da medicina de precisão em oncologia pediátrica.

Decisões de Tratamento Guiadas pela DRM

A quantificação da doença residual mínima orienta diretamente decisões críticas de tratamento para crianças com leucemia. O Dr. Shai Izraeli detalha como isso funciona: um paciente sem DRM detectável após a quimioterapia inicial respondeu muito bem e pode ser candidato a uma terapia subsequente menos intensiva e tóxica. Por outro lado, se o teste revelar um nível significativo de DRM — por exemplo, uma célula leucêmica a cada 1.000 células normais — isso indica a necessidade de tratamento mais agressivo. Níveis persistentemente altos de DRM após terapia intensificada podem sinalizar que o paciente precisa de um transplante de medula óssea, procedimento altamente tóxico agora reservado para os casos de maior risco.

Exemplos de Terapia Direcionada

A medicina de precisão também abrange o desenvolvimento de medicamentos que visam especificamente as anormalidades genéticas que impulsionam a leucemia. O Dr. Shai Izraeli destaca a anormalidade genética BCR-ABL, alvo de medicamentos como o imatinibe (Gleevec). Antes dessa terapia direcionada, a leucemia linfoblástica aguda (LLA) com BCR-ABL era quase sempre fatal, exigindo transplante de medula óssea para qualquer chance de sobrevivência. Agora, combinar imatinibe com quimioterapia cura cerca de 60% dessas crianças sem transplante. O Dr. Izraeli também menciona a leucemia do tipo Filadélfia, outro subtipo encontrado em crianças com síndrome de Down, no qual terapias direcionadas emergentes têm se mostrado promissoras.

Futuro da Medicina de Precisão

O Dr. Shai Izraeli acredita que estamos apenas no início da era da medicina de precisão para a cura da leucemia infantil. Ele prevê que avanços tecnológicos em breve permitirão detectar uma única célula cancerígena em um milhão de células normais, refinando ainda mais a estratificação de risco. A contínua descoberta de novas lesões genéticas alvejáveis e o desenvolvimento de medicamentos correspondentes, como inibidores de FLT3 e terapias baseadas em anticorpos, prometem elevar ainda mais as taxas de cura enquanto reduzem progressivamente o uso da quimioterapia convencional tóxica.

Redução da Toxicidade do Tratamento

Um objetivo primário da medicina de precisão na leucemia pediátrica é reduzir a toxicidade de curto e longo prazo do tratamento. Como explica o Dr. Shai Izraeli, usar a DRM para identificar pacientes que podem ser curados com menos terapia minimiza diretamente a exposição a agentes quimioterápicos perigosos. Essa abordagem protege as crianças de efeitos colaterais graves, danos orgânicos e cânceres secundários no futuro. Além disso, o sucesso das terapias direcionadas em substituir ou reduzir a necessidade de transplantes de medula óssea elimina a morbidade e a mortalidade significativas associadas a esse procedimento, representando um avanço monumental no cuidado do paciente.

Transcrição Completa

Dr. Anton Titov: Medicina personalizada ou medicina de precisão? Um dos principais hematologistas oncologistas pediátricos explica a diferença no tratamento de ponta da leucemia. Como maximizar a eficácia do tratamento da leucemia e minimizar a toxicidade e os efeitos colaterais? Vivemos na era da medicina de precisão no tratamento do câncer.

Dr. Anton Titov: O senhor coautorou várias revisões importantes sobre o tratamento de precisão da leucemia pediátrica. Também chamado de terapia personalizada para leucemia infantil. Poderia nos contar o que há de novo no tratamento de precisão da leucemia pediátrica?

Dr. Shai Izraeli: A terapia direcionada de precisão para o câncer já é uma realidade. Talvez possamos esperar a cura da leucemia nos próximos 5 a 10 anos? A medicina de precisão é muito importante.

Dr. Shai Izraeli: Primeiro, obrigado por usar o termo “medicina de precisão”. O termo mais comum é “medicina personalizada”. Não gosto muito desse termo. Todo tratamento é personalizado!

Exatamente! Não gosto muito de “medicina personalizada”. Porque, desde os tempos de Hipócrates — sou judeu, então desde os tempos do Rambam, que foi um grande estudioso e médico no Egito há muitos anos —, o tratamento em medicina sempre foi personalizado. Sempre.

Mas agora a terapia para leucemia pediátrica é mais precisa. Na leucemia infantil, há dois aspectos da medicina de precisão. Um deles já está em uso. Isso é muito importante!

Temos agora ferramentas genômicas tecnológicas para identificar e quantificar células cancerígenas residuais. Deixe-me explicar. Diagnosticar leucemia não é difícil. Qualquer um pode fazê-lo. Com 100 mil células, olha-se no microscópio e vê-se muitas células leucêmicas.

Mas então tratamos a leucemia com quimioterapia. Após o tratamento, não vemos mais células leucêmicas no microscópio. Mas sabemos que elas ainda existem.

Dr. Anton Titov: Como sabemos que as células leucêmicas ainda existem?

Dr. Shai Izraeli: Porque, se pararmos a terapia após um mês, a leucemia voltará em toda criança e adulto com a doença. Precisamos de terapia de longo prazo.

Temos agora ferramentas muito precisas. Podem identificar uma célula leucêmica entre 10 mil células normais. No próximo ano, seremos capazes de detectar uma única célula cancerígena em um milhão de células normais. Usaremos tecnologias de sequenciamento de próxima geração (NGS).

Dr. Anton Titov: Por que isso é importante?

Dr. Shai Izraeli: É importante porque aprendemos a ajustar a terapia da leucemia com base nessas poucas células cancerígenas mensuráveis que permanecem. Chama-se doença residual mínima (DRM). São células leucêmicas remanescentes após o tratamento.

Medimos a quantidade dessa doença residual após um mês. Podemos descobrir que não encontramos células leucêmicas. Nossos testes diagnósticos têm sensibilidade de uma em dez mil, uma em 100 mil ou uma em um milhão de células.

Isso não significa que não haja células residuais em algum lugar do corpo. Significa que o paciente respondeu muito bem à terapia. Podemos então administrar menos quimioterapia.

Por que é importante dar menos quimioterapia? Por causa da toxicidade, é claro. Menos terapia contra o câncer é menos perigosa. Por outro lado, no mesmo paciente, podemos descobrir que há células cancerígenas residuais após o tratamento.

Pode ser uma célula leucêmica entre 1.000 células normais. Não há células cancerígenas visíveis ao microscópio. Mas, por métodos de sequenciamento genômico, sabemos que precisamos intensificar a terapia.

Após dois ou três meses adicionais de tratamento, podemos ainda descobrir que uma em cada 1.000 células é leucêmica. Então, precisamos recorrer ao transplante de medula óssea. É uma terapia muito tóxica. Essa é uma forma de medicina de precisão.

Podemos ajustar a terapia com base nas células leucêmicas residuais, identificadas por métodos de sequenciamento de próxima geração (NGS).

O segundo tipo de medicina de precisão é desenvolver medicamentos que visam precisamente as alterações anormais. Medicamentos de terapia direcionada contra a leucemia miram alterações genômicas específicas na célula leucêmica.

Um exemplo fantástico é a anormalidade cromossômica chamada BCR-ABL, descoberta há muitos anos. Não sei por que a descoberta do BCR-ABL não recebeu o Prêmio Nobel. Um dos descobridores foi o Professor Eli Canaani, que trabalha no Instituto Weizmann, aqui em Israel.

Desenvolveu-se um medicamento específico, o imatinibe (Gleevec). Primeiro, foi desenvolvido para outro tipo de leucemia, a leucemia mieloide crônica. Mas sabíamos que a leucemia linfoblástica aguda com BCR-ABL era letal.

Tínhamos que fazer transplante de medula óssea em toda criança com esse tipo de leucemia. Agora, temos terapia direcionada com imatinibe ou outros medicamentos combinados com quimioterapia.

Podemos curar cerca de 60% das crianças com leucemia linfoblástica aguda (LLA) sem transplante. Não precisamos mais de transplante para muitos deles. 60% ainda não é o ideal.

Dr. Anton Titov: Precisamos melhorar ainda mais a terapia.

Dr. Shai Izraeli: Mas esse é um exemplo de terapia direcionada. Acabei de mencionar a leucemia em crianças com síndrome de Down. Um tipo comum é a leucemia do tipo Filadélfia.

Essas leucemias têm anormalidades que podem ser alvo de medicamentos específicos. Acho que estamos apenas no início da era da medicina de precisão para a cura da leucemia infantil.